发育性脑病和癫痫性脑病 27； DEE27

癫痫性脑病，婴儿早期，27；EIEE27

有证据表明发育性癫痫性脑病 27（DEE27）是由染色体 12p12 上 GRIN2B 基因（138252）的杂合突变引起的。

GRIN2B 基因的杂合突变还可导致常染色体显性智力发育障碍 6（MRD6；613970），这是一种没有早发性癫痫发作的类似疾病。

▼ 说明

发育性癫痫性脑病 27（DEE27）是一种常染色体显性神经发育障碍，其特征是精神运动发育迟缓和与早发性癫痫发作相关的不同严重程度的智力障碍。其他特征可能包括肌张力减退、异常运动（例如肌张力障碍）和自闭症特征。部分患者的脑部影像可能存在皮质发育结构畸形。表型变化很大，反映了一系列神经发育异常，从不伴癫痫发作的轻度智力障碍到脑病（Platzer 等人的总结，2017）。

有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。

▼ 临床特征

莱姆克等人（2014）报道了 2 名不相关的患者（患者 1 和 2），其早发性癫痫发作符合 West 综合征的临床诊断。一名男孩在 4 个月大时出现肌阵挛发作和痉挛。 6 个月大时，他缺乏眼神交流，并出现轴肌间歇性过度伸展。脑电图显示不规则棘波和双侧广义棘波的多灶性爆发，让人想起改良的高心律失常。在开始使用丙戊酸之前，癫痫发作控制不佳。 2 岁时，他出现严重肌张力低下，无法坐立、手指运动不正常以及无法言语。一名无血缘关系的女孩在 7 周时出现痉挛、缺乏目光接触和肌张力低下。她还表现出轴肌间歇性过度伸展。脑电图显示高度节律失常。 5岁时，她还不能孤立坐着或说话。她有严重的喂养问题、轻度小头畸形和自闭症样行为，并且偶尔会癫痫发作。

普拉泽等人（2017）鉴定了 48 名患有新发 GRIN2B 变异的个体，并审查了从文献中收集的另外 43 名患有新发 GRIN2B 变异的患者。这些患者是通过多项针对神经发育障碍的研究机构确定的。 91 名患者中有 86 名的变异被归类为推定致病；所有 86 名患者均患有发育迟缓、智力障碍（ID）和/或自闭症谱系障碍（ASD）。可获得 58 名患者的详细临床数据。大多数（60%）患有严重 ID，25% 患有中度 ID，15% 患有轻度 ID； 28%的患者患有自闭症谱系障碍（ASD）。大约一半（52%）的患者癫痫发作的发病年龄不同（出生至 9 岁）、频率不同，癫痫发作类型也不同。脑电图模式包括高度节律失常和局灶性、多灶性和/或全身性癫痫样活动。对 22 名患者的随访数据显示，约一半患者在使用传统抗癫痫药物后不再出现癫痫发作，而一半患者对治疗无效。其他特征包括肌张力低下（53%），导致 5 名患者进行管饲、痉挛（24%）、异常肌张力障碍、运动障碍或舞蹈样运动（10%）、小头畸形（19%）和皮质视力障碍（7%）。神经影像显示 44 名患者中有 6 名（14%）存在皮质发育畸形：异常包括多小脑回、脑回和脑沟异常、胼胝体发育不良和海马发育不良。 4名患者患有脑萎缩。

▼ 遗传

Lemke 等人在 DEE27 患者中发现了 GRIN2B 基因的杂合突变（2014）和 Platzer 等人（2017）从头开始。

▼ 分子遗传学

Lemke 等人在 2 名患有 DEE27 的无关儿童中进行了研究（2014）在 GRIN2B 基因中鉴定出 2 个不同的从头杂合错义突变（V618G, 138252.0010 和 N615I, 138252.0011）。这些突变是通过对 357 名癫痫患者（其中包括 91 名癫痫性脑病患者）的 50 个已知 DEE 基因和候选基因进行定向大规模平行重测序发现的。因此，携带突变的患者占该表型组的 2.2%（91 人中的 2 人）。体外功能表达研究表明，这两种突变都发生在离子通道形成重入环中，并导致钙渗透性增加和功能获得。

Platzer 等人在一个由 86 名 MRD6 或 DEE27 患者组成的大型队列中（2017）鉴定了 GRIN2B 基因中的从头杂合错义或截短突变；鉴定出多种突变，包括几种复发突变。一些错义突变的体外功能表达研究表明，它们导致通道功能改变；一些（例如，S541R、V558I 和 I655F）增加了谷氨酸 EC（50）值，表明需要更高浓度的谷氨酸来激活受体，这与功能丧失或单倍体不足相一致。相比之下，其他错义突变（例如，S810R、M818T 和 A819T）增加了谷氨酸和甘氨酸的效力，表明潜在的功能获得效应和可能的兴奋性毒性。大多数（但不是全部）错义突变聚集在配体结合位点或跨膜结构域内或附近。尽管截短突变与轻度或中度 ID 与重度 ID 之间存在关联，但错义突变与截短突变与癫痫发作之间没有相关性。体外研究表明，NMDAR 拮抗剂美金刚可以减少某些功能获得性突变的膜过度活跃，但美金刚治疗患者并不能降低癫痫发作频率。 Platzer 等人结合了 10,000 多名神经发育障碍和/或癫痫患者的多个队列的结果，这些患者通过基因组测序或全外显子组测序进行了遗传分析（2017）估计 GRIN2B 突变的频率为 0.2%。