顶骨孔 2; PFM2

顶叶孔 2（PFM2） 是由染色体 11p11 上的 ALX4 基因（605420） 杂合突变引起的。

顶孔也是 Potocki-Shaffer 综合征（601224） 的一部分，这是一种由 11p11.2 号染色体（包括 ALX4 基因）缺失引起的连续基因综合征。

双等位基因 ALX4 突变导致额鼻发育不良 2（FND2; 613451），这也与顶孔相关，但具有更严重的额鼻缺陷。

▼ 说明

顶孔 2（PFM2） 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是颅骨中存在双侧顶孔。一些 PFM2 患者还可能有轻微的额鼻发育不良特征，包括距离过远或鼻子异常（Altunoglu 等人，2014 年总结）。

有关顶孔遗传异质性的表型描述和讨论，请参阅 PFM1（168500）。

▼ 临床特征

贝尔托拉等人（2013） 报道了一名 10 岁男孩，其颅面部特征异常，包括距离过远、鼻尖发育不良、鼻小柱宽且拉长。他还患有额头脱发、眉毛稀疏、双侧隐睾、拇指宽大等症状。头颅影像显示顶骨孔。患者的母亲表现出相似的面部特征和顶孔模式。

阿尔图诺格鲁等人（2014） 报道了一个土耳其近亲家庭，患有常染色体显性遗传的微小 PFM 和轻度额鼻缺陷，跨越 3 代。先证者是一名 12 岁女孩，患有短头畸形、额发际线上有额外的发旋、轻度距离过远、上斜睑裂、宽鼻脊、鼻尖宽而凹陷、鼻小柱低插入且宽、鼻翼裂。她的上门牙也有纵裂，上颚狭窄，下巴有水平皱纹。她有前囟门延迟闭合和鼻皮赘病史。她的母亲、妹妹和外祖母都有微小的 PFM、宽鼻尖和一些与先证者相似的轻度畸形面部特征。

▼ 遗传

Altunoglu 等人报道的 PFM2 和轻度鼻部缺陷在家族中的遗传模式（2014） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

使用 FISH，Wu 等人（2000） 在 2 名 Potocki-Shaffer 综合征患者中发现了与染色体 11p 上含有 ALX4 的 BAC 克隆相对应的区域的杂合缺失。作者指出 Alx4 参与小鼠头骨发育（Qu et al., 1997）、其骨特异性表达模式、Alx4 是小鼠中剂量敏感基因的发现以及人类基因组克隆的定位11p11.2 含有 ALX4，在具有双顶孔的 11p11.2 缺失患者中具有半合性，支持 ALX4 是 Potocki-Shaffer 综合征 PFM 候选基因的论点。

▼ 分子遗传学

Wuyts 等人在 2 个患有 PFM2 的无关家庭的受影响成员中（2000） 在 ALX4 基因中鉴定出 2 个不同的杂合突变（605420.0004-605420.0005）。

马夫罗吉安尼斯等人（2001） 在来自 4 个不相关的 PFM2 家族的 19 名受影响个体中发现了 ALX4 基因（605420.0001-605420.0003） 中的 3 个不同的杂合突变。两个家族显示出与染色体 11p 的连锁。

Mavrogiannis 等人在 5 个无关家庭和 6 名散发性顶孔患者中（2006） 分别在 1 个家族和 1 个散发病例中鉴定出 ALX4 基因中的 2 个不同的杂合突变（605420.0006; 605420.0007），以及在另外 2 个家族中的 MSX2 基因中鉴定出 2 个不同的杂合突变。结合之前的报告，在 13 例家族性 PFM 病例中的 11 例和 6 例散发性 PFM 病例中的 1 例中发现了 ALX4 或 MSX2（123101） 基因突变。没有显着的基因型/表型相关性。马夫罗吉安尼斯等人（2006） 得出结论，由 ALX4 和 MSX2 引起的 PFM 具有相似的患病率，并且在临床上无法区分。

Bertola 等人在患有 PFM2 和额鼻异常的儿子和他的母亲中（2013） 鉴定了 ALX4 基因中的杂合截短突变（605420.0012）。贝尔托拉等人（2013） 指出，这是与杂合 ALX4 突变相关的额鼻发育不良特征的首次报告。作者推测，该突变将逃避无义介导的 mRNA 衰减，并可能以显性失活方式干扰正常的 ALX4 等位基因。研究结果扩大了与杂合 ALX4 突变相关的表型，包括额鼻发育不良的轻度特征。

Altunoglu 等人在土耳其近亲家庭的 4 名患有 PFM2 和额鼻异常的成员中进行了研究（2014） 鉴定了 ALX4 基因中的杂合错义突变（R216G; 605420.0013）。未进行功能研究。