免疫缺陷12；NUCLEAR FACTOR KAPPA-B, 子单元 1

在健康和各种疾病状态下，已经在表达细胞因子，趋化因子，生长因子，细胞粘附分子和一些急性期蛋白的多种细胞类型中检测到NFKB。NFKB被多种刺激物激活，例如细胞因子，自由基，吸入颗粒，紫外线辐射以及细菌或病毒产物。NF-κB的不适当活化与与自身免疫性关节炎，哮喘，败血症性休克，肺纤维化，肾小球肾炎，动脉粥样硬化和艾滋病相关的炎症事件有关。相反，对NF-κB的完全和持续抑制直接与细胞凋亡，免疫细胞发育不良和细胞生长延迟直接相关。有关评论，请参见Chen等（1999）和Baldwin（1996）。

细胞遗传学位置：4q24
基因组坐标（GRCh38）：4：102,501,265-102,617,301

NFKB1或NFKB2（164012）与REL（164910），RELA（164014）或RELB（604758）结合形成NFKB复合物。NFKB复合物被I-κB蛋白（NFKBIA，164008或NFKBIB，604495）抑制，该蛋白通过将NF-κB捕获在细胞质中而使其失活。激酶（IKBKA，600664或IKBKB，603258）使I-kappa-B蛋白上的丝氨酸残基磷酸化，标记它们通过泛素化途径被破坏（参见603482）），从而激活NF-κB复合物。活化的NFKB复合物易位到细胞核中，并以kappa-B结合基序与DNA结合，例如5-prime GGGRNNYYCC 3-prime或5-primer HGGARNYYCC 3-prime（其中H是A，C或T; R是A或G为嘌呤； Y为C或T嘧啶）。

▼ 克隆和表达
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NFKB1首先被描述为与免疫球蛋白轻链增强子中的11 bp顺式作用序列相互作用（Sen和Baltimore，1986）。NFKB复合物具有2个可替代的DNA结合亚基p105和p52 / p100（164012）。Meyer等（1991）分离和测序的cDNA克隆，用于核因子κB（NF-κB）的DNA结合亚基。编码的约105 kD的开放解读码组在其N端一半处包含所有6个胰蛋白酶肽序列，这表明51-kD NF-kappa-B蛋白是由105-kD前体加工而成的。该区域与果蝇“背面”基因以及禽类和哺乳动物REL癌基因产物共有的结构域显示出高度同源性。在用肿瘤坏死因子-α（TNF; 191160）或佛波醇酯刺激后，3.8-kb mRNA的水平显着增加。

▼ 基因结构
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苍鹭等（1995）显示NFKB1有24个外显子横跨156 kb。

▼ 测绘
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通过对人/中国仓鼠细胞杂种的面板进行Southern印迹分析，Liptay等人（1992）将p105基因分配给4q21.1-q24。通过荧光原位杂交（FISH）证实了定位并且更精确地确定为4q23。由FISH，Mathew等人撰写（1993）将NFKB1基因（被他们称为NF-kappa-Bp50）定位到4q24。Le Beau等（1992年）同样地将基因（可能被错误地称为NFKB2）定位到4q24。

▼ 基因功能
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处理中

Lin等（1998）证明NFKB1的p50蛋白产物是由涉及26S蛋白酶体的独特共翻译加工事件产生的（见602706），而p50 C末端附近的序列的共翻译折叠取消了蛋白酶体加工并导致p105的产生。 NFKB1的其他蛋白质产物。据林等（1998），这些结果表明p105不是p50的前体，并且揭示了基因调控的新机制，其确保p50和p105蛋白的平衡产生和孤立功能。

在免疫功能和炎症中的作用

Barnes和Karin（1997）综述了NF-κB在慢性炎性疾病中的作用。他们将激活NF-κB的刺激物和受此转录因子调控的蛋白质制成表格。他们还讨论了糖皮质激素对NF-κB的影响及其治疗意义。

Yamamoto和Gaynor（2001）综述了在炎症和癌症治疗中抑制NF-κB通路的治疗潜力。

Hiscott等（2001年）审查了病毒与NF-κB途径相互作用的许多方式。NFKB1的广泛功能含义反映在鲍德温（2001）对癌症的关系，马特森（Matson）和卡曼多拉（Camandola）对神经元可塑性和神经系统疾病治疗的回顾（2001）以及柯林斯（Collins）对动脉粥样硬化的可能关系的综述中。和Cybulsky（2001）。

在干燥眼与干燥综合征相关的患者中，人结膜上皮中的HLA-DR抗原（参见142860）和细胞内粘附分子-1（ICAM1；147840）的表达上调（270150）。Tsubota等（1999）报道Sjogren综合征患者的这种上调可能受干扰素-γ（147570）通过激活NF-κB的控制。

Aljada等（2001）研究了胰岛素是否抑制促炎性趋化因子单核细胞趋化蛋白-1（MCP1; 158105），将白细胞吸引到发炎的部位，并受NF-κB的调节。将胰岛素与培养的人主动脉内皮细胞以0、100和1000 microU / mL孵育。核内NF-κB结合活性在100 microU / mL下被抑制约45％，在1000 microU / mL下被抑制60％。MCP1 mRNA表达在100 microU / mL下也被抑制了47％，在1000 microU / mL下被抑制了79％。作者得出结论，生理相关浓度的胰岛素对主要的促炎性转录因子NF-κB和促炎性趋化因子MCP1具有抑制作用。这些作用表明胰岛素具有抗发炎和潜在的抗动脉粥样硬化作用。

由诱导型NO合酶（NOS2A; 163730）产生的一氧化氮（NO）参与炎症反应，并根据动物和人类的药理学证据与偏头痛（157300）有牵连。在大鼠模型中，路透等人（2002年）表明，NO供体三硝酸甘油酯（GTN）在巨噬细胞中引起NOS2A表达，这是由NFKB1活性增加介导的，导致6小时后在啮齿硬脑膜中产生了NO。Parthenolide是一种在药用植物“ feverfew”中发现的内酯，已成功用于治疗炎症和偏头痛，它通过抑制NFKB1阻断了硬脑膜中NOS2A的表达。路透等（2002年）结论认为，NFKB1在促炎蛋白的表达中起主要作用，促炎蛋白导致偏头痛的发病机理基础是血管通透性增加，组织水肿和疼痛敏感，并且NFKB1的阻断可能是抗偏头痛药物的转录靶标。

为了检验这一假设，即在肿瘤中经常检测到的NFKB激活可能构成了炎症和癌症之间的缺失环节，Pikarsky等人（2004）研究了Mdr2（171060）基因敲除小鼠，该小鼠自发发展为胆汁淤积性肝炎，然后发展为肝细胞癌，这是一种与炎症相关的癌症的原型。Pikarsky等（2004）监测了Mdr2基因敲除小鼠的肝炎和癌症进展，并显示该炎症过程通过邻近内皮细胞和炎性细胞中TNF-α的上调触发了肝细胞Nfkb（191160）。使用肝细胞特异性可诱导的I-κB关闭从出生到7个月大的小鼠中的Nfkb（请参见164008）超阻遏物转基因，对肝炎病程没有影响，也没有影响肝细胞转化的早期阶段。相比之下，在肿瘤发展的后期阶段，通过抗TNF-α处理或诱导I-κB超阻遏物抑制Nfkb抑制，会导致转化的肝细胞凋亡并无法进展为肝细胞癌。Pikarsky等（2004年）得出结论，NFKB对于促进炎症相关的癌症至关重要，因此是预防慢性炎症疾病的潜在目标。

劳伦斯等（2005）描述了IKK-α（600664）在巨噬细胞活化和炎症的负调控中的作用。IKK-α通过加速NF-kappa-B亚基Rela（164014）和c-Rel（REL; 164910）的更新以及从促炎基因启动子中的清除，有助于抑制NF-κB活性。小鼠IKK-α的失活增强了炎症和细菌清除。劳伦斯等（2005年）得出结论，IKK的2个催化亚基已经进化为复杂控制炎症和先天免疫所需的相反但互补的作用。

Nenci等（2007）证明，转录因子NFKB是促炎反应的主要调节剂，在肠道上皮细胞中起作用，以控制上皮的完整性以及粘膜免疫系统和肠道菌群之间的相互作用。通过NEMO（300248）或IKBKA（600664）和IKBKB（603258）的条件消融对肠上皮细胞特异性抑制NFKB。），NFK激活所必需的IKK亚基自发引起小鼠严重的慢性肠道炎症。NFKB缺乏导致结肠上皮细胞凋亡，抗微生物肽表达受损以及细菌向粘膜移位。同时，这种上皮缺损在结肠中引发了慢性炎症反应，最初由先天免疫细胞控制，但后来还涉及T淋巴细胞。编码衔接蛋白MyD88（602170）的基因的缺乏阻止了肠道炎症的发展，表明肠道细菌激活的Toll样受体（TLR）对于这种小鼠模型的疾病发病至关重要。此外，NEMO缺乏使上皮细胞对TNF敏感（191160）诱导的细胞凋亡，而TNFR1（191190）的失活抑制了肠道炎症，表明TNFR1信号传导对于疾病的诱导至关重要。Nenci等（2007年）得出结论，肠道上皮细胞的主要NFKB信号缺陷破坏了胃肠道的免疫稳态，从而导致了类似炎症性肠病的表型。他们的结果进一步确定了肠上皮中的NFKB信号是上皮完整性和肠道免疫稳态的关键调节剂，对理解控制人类炎症性肠病发病机理的机制具有重要意义。

Carmody等（2007）报道了鉴定B细胞白血病3（BCL3；109560）作为TLR信号转导的基本负调节剂。通过阻止p50的泛素化，Bcl3稳定了抑制基因转录的p50复合物。结果，发现缺乏Bcl3的小鼠和细胞对TLR激活高度敏感，无法控制对脂多糖的反应。Carmody等（2007年）得出结论，因此，BCL3对p50泛素化的阻断限制了TLR反应的强度，并保持了先天免疫稳态。

Kravchenko等（2008）表明，细菌的小分子，N-（3-氧十二烷基）高丝氨酸内酯（C12），选择性地破坏了活化的哺乳动物细胞中NFKB功能的调节。结果是特异性抑制刺激介导的编码炎症细胞因子和其他免疫调节剂的NFκB反应基因的诱导。Kravchenko等（2008年）得出结论，他们的发现揭示了一种策略，通过这种策略，产生C12的机会性病原体（如铜绿假单胞菌）可以减弱先天免疫系统，以建立并维持人类局部持续感染，例如在囊性纤维化患者中。

张等（2013年）表明，下丘脑对于小鼠全身衰老的发展很重要，其基础涉及IKK-β，NF-κB和相关的小胶质细胞-神经元免疫串扰介导的下丘脑免疫。已开发出几种干预模型，表明通过预防衰老相关的下丘脑或大脑IKK-β和NF-κB活化，可在小鼠中实现衰老延迟和寿命延长。机理研究进一步表明，IKK-β和NF-κB抑制促性腺激素释放激素（GNRH; 152760）介导衰老相关的下丘脑GNRH下降，而GNRH治疗可改善衰老受损的神经发生并减缓衰老。张等（2013年）结论认为，下丘脑通过免疫-神经内分泌整合在衰老过程中发挥程序性作用。

垂死的细胞通过为树突状细胞提供抗原和凋亡刺激物来启动适应性免疫，继而通过抗原交叉引发激活CD8阳性T细胞。Yatim等（2015年）建立了凋亡和坏死性坏死模型，其中通过RIPK3（603453）和CASP8（601763）二聚化产生死亡细胞。他们发现，炎症介质的释放（例如与损伤相关的分子模式）不足以实现CD8阳性T细胞交叉启动。取而代之的是，强大的交叉引物需要RIPK1信号传导和NFKB诱导的垂死细胞内的转录。坏死或炎性细胞凋亡中缺乏NFKB信号传导会降低启动效率和肿瘤免疫力。Yatim等（2015年） 提出在垂死的细胞内协调的炎症和细胞死亡信号通路是适应性免疫所必需的。

NFKB信号通路

Ozes等（1999）显示AKT1（164730）在磷脂酰肌醇3-激酶（PIK3；参见171834）激活后，由TNF激活NFKB1。组成型活性AKT1诱导NFKB1活性，该活性是由苏氨酸23处的IKBKA（600664）磷酸化介导的，其可以被显性负NIK（604655）阻断。相反，由IKBKA在丝氨酸176磷酸化介导的NFKB1的NIK激活被缺乏激酶活性的AKT1突变体（即激酶死亡的AKT）阻断，表明AKT1和NIK都是通过NFK1的TNF激活TNF所必需的。 IKBKA的磷酸化。IKBKB（603258）既不被NIK也不被AKT1磷酸化，并且显然受到差异调节。

除非提供特定的存活信号，否则大多数增殖细胞被编程为经历凋亡。血小板衍生的生长因子（PDGF；190040）促进细胞增殖并抑制细胞凋亡。Romashkova和Makarov（1999）表明PDGF激活RAS（参见190020）/ PIK3（参见171834）/ AKT1 / IKK / NFKB1途径。在此途径中，NFKB1不会诱导c-myc（190080）和细胞凋亡，而是诱导可能的抗凋亡基因。响应PDGF，AKT1瞬时与IKK缔合（请参阅600664）并诱导IKK激活。作者建议，在一定条件下，PIK3可以激活NFKB1，而不会涉及NFKBIA或NFKBIB降解。

Aliprantis等（1999）证明细菌脂蛋白刺激NF-κB并通过TLR2激活呼吸爆发（603028）。因此，TLR2是微生物产物，细胞凋亡和宿主防御机制之间的分子联系。

肿瘤抑制因子p53（191170）通过激活细胞周期停滞和凋亡来抑制细胞生长。大多数癌症缺乏活性的p53，这表明需要进行治疗。NFKB转录因子可以保护或有助于细胞凋亡。Ryan等（2000）详细检查了p53诱导对NFKB激活的影响。在没有NFKB活性的细胞中，p53诱导的凋亡被消除。P53通过RAF（164760）/ MEK1（176872）/ p90（rsk）（参见601684）途径而非TNF使用的TNFR1（191190）/ TRAF2（601895）/ IKK途径激活NFKB。Ryan等（2000年）结果表明，MEK1的抑制可阻断p53诱导的NFKB激活和凋亡，但不能阻止细胞周期停滞。

促红细胞生成素（133170）除了作为调节造血作用的肾脏细胞因子外，还在氧化或亚硝化应激后在大脑中产生。缺氧刺激后，转录因子HIF1（603348）上调促红细胞生成素。Digicaylioglu和Lipton（2001）证明，促红细胞生成素预处理可在由兴奋性毒素和随后产生的自由基（包括一氧化氮）引起的缺血性和变性损伤模型中保护神经元。神经元促红细胞生成素受体（133171）的激活通过触发信号通路JAK2（147796）和NFKB之间的串扰来防止NMDA或一氧化氮诱导的细胞凋亡。Digicaylioglu和Lipton（2001）证明，促红细胞生成素受体介导的JAK2活化导致NFKB抑制剂（I-κB）磷酸化，随后转录因子NFKB的核易位，以及神经保护基因的NFKB依赖性转录。以主要干扰形式的JAK2或I-κ-B-α超阻遏物转染脑皮质神经元可阻断促红细胞生成素介导的神经元凋亡的预防。因此，神经元促红细胞生成素受体激活了一种神经保护性途径，该途径不同于先前已充分表征的JAK和NFKB功能。此外，这种促红细胞生成素作用可能是缺氧缺血预处理介导的神经保护的基础。

Baek等（2002）证明白介素-1-β（IL1B; 147720）导致特定的NCOR（600849）corepressor复合体的核出口，导致NFKB调节的基因的一个特定的亚组的抑制。这些基因以调节膜受体功能的四跨膜蛋白KAI1（600623）为例。IL1B 的NCOR / TAB2（605101）/ HDAC3（605166）复合物的核出口在时间上与TIP60的选择性募集有关（601409）助活化剂复合物。取决于TIP60的乙酰转移酶活性，KAI1也被三元复合物直接激活，该复合物由β淀粉样蛋白前体蛋白（APP; 104760），FE65（602709）和TIP60 的早老素依赖性C末端裂解产物组成，在大脑中鉴定APP依赖性转录复合物的特定体内基因靶标。

Zhong等（2002）证明，静止细胞中无转录活性的核NFKB由与组蛋白脱乙酰基酶HDAC1复合的p65或p50同型二聚体组成（601241）。在未经刺激的细胞中，只有p50-HDAC1复合物与DNA结合并抑制了NFKB依赖性基因的表达。适当的刺激导致含有与CBP相关的磷酸化p65的NFKB复合物的核定位（600140），并取代了p50-HDAC1复合物。这些结果表明，p65的磷酸化决定了它是否与CBP或HDAC1缔合，从而确保只有p65从胞质NFKB-IKB复合体进入细胞核才能激活转录。

沃特菲尔德等（2003年）证明Nfkb1基因产物p105调节小鼠中细菌成分脂多糖触发的MAPK信号传导。P105通过控制上游激酶Tpl2的稳定性和功能来发挥这种信号传导功能（191195）。在小鼠巨噬细胞中，Tpl2与p105形成稳定且无活性的复合物，并且Tpl2的激活涉及其与p105的解离和随后的降解。作者得出结论，p105充当TPL2的生理伴侣和抑制剂，提供了转录因子成分如何调节上游信号转导事件的一个例子。

通过在HeLa细胞中进行亲和纯化，Lang等人（2004）鉴定ABIN2（TNIP2；610669）为与p105相关的蛋白质。在HeLa细胞中进行共转染研究表明，ABIN2也与TPL2相互作用，并优先与这两种蛋白形成三元复合物。在骨髓来源的巨噬细胞中，很大一部分内源性ABIN2与p105和TPL2相关。突变和结合分析表明，ABIN2与p105的死亡结构域和PEST区域以及TPL2的C末端相互作用。RNA干扰HeLa细胞和人胚肾细胞中ABIN2的消耗会显着降低TPL2蛋白水平，但不会改变TPL2 mRNA或p105蛋白水平。ABIN2延长了人类胚胎肾细胞中共转染的TPL2的半衰期。Lang等（2004年）得出结论，最佳的TPL2稳定性需要与ABIN2和p105相互作用。

Anest等（2003）证明了细胞因子暴露后IKKA（600664）的核蓄积，表明该蛋白具有核功能。与此相符的是，染色质免疫沉淀试验表明，IKKA在肿瘤坏死因子-α刺激下被募集到NF-κB调节基因的启动子区域（191160）。值得注意的是，IKKA的缺失抑制了NF-κB调控的基因表达，这与丝氨酸10上组蛋白H3的基因特异性磷酸化的完全丧失有关（见602810），这种修饰以前与阳性基因有关表达。此外，Anest等（2003年）结果表明，IKKA可以在体外直接磷酸化组蛋白H3，为该激酶提供了新的底物。Anest等（2003年）提出，IKKA是细胞因子暴露后通过控制与启动子相关的组蛋白磷酸化而成为NFKB依赖性基因表达的重要调节剂。

山本等（2003年）孤立地证明，IKKA在细胞核刺激后能在细胞核中激活NF-κB响应基因的表达。IKKA与CREB结合蛋白（600140）以及与RELA（164014）的相互作用被募集到NF-κB反应性启动子，并介导细胞因子诱导的磷酸化和随后乙酰化组蛋白H3中的特定残基。山本等（2003年）得出结论，他们的结果定义了IKKA在修饰组蛋白功能中的新核作用，这对于激活NF-κB指导的基因表达至关重要。

Brummelkamp等（2003年）设计了一系列RNA干扰载体来抑制50种人类去泛素化酶，并使用这些载体来鉴定与癌症相关的途径中的去泛素化酶。他们证明了抑制CYLD（605018）增强了转录因子NF-κB的激活。他们表明CYLD与IKK复合物的NEMO（IKBKG; 300248）成分结合（请参阅600664），并且似乎可以通过TRAF2的去泛素化来调节其活性，因为CYLD可以调节TRAF2的泛素化。CYLD的抑制增加了对细胞凋亡的抵抗力，表明CYLD的丧失通过其机制促进了肿瘤的发生。Brummelkamp等（2003年）进一步证明该作用可以通过抑制NF-κB活性的阿司匹林衍生物来缓解。

Trompouki等（2003年）确定CYLD是一种去泛素化酶，通过特定的肿瘤坏死因子受体（TNFRs）负调节NF-κB的活化。CYLD去泛素化活性的丧失与肿瘤发生有关。CYLD以依赖于CYLD去泛素化活性的方式抑制TNFR家族成员CD40（109535），XEDAR（300276）和EDAR（604095）对NF-κB的激活。CYLD的RNA介导的干扰下调增强基础和CD40介导的NF-κB激活。CYLD对NF-κB的抑制作用至少部分是由TRAF2的去泛素化和失活介导的，在较小程度上是由TRAF6的失活介导的（602355）。Trompouki等（2003）得出结论，CYLD是细胞因子介导的NF-κB活化的负调节剂，NF-κB是皮肤附件适当的细胞稳态所必需的。

Smahi等（2002年）审查了NFKB信号通路，重点是其在遗传性失禁性色素失调症（308300），低汗/无汗外胚层发育不良（见305100），无免疫力的无汗外胚层发育不良（EDAID；300291）和EDAID中的失调。淋巴水肿（请参阅300291）。

Bouwmeester等人使用包括串联亲和纯化，液相色谱串联质谱，网络分析以及使用RNA干扰或功能丧失分析进行定向功能扰动研究的集成方法（2004年）确定了TNFA / NFKB信号转导途径的221个分子协会和80个以前未知的相互作用体，包括10个新的功能调节剂。

Sigala等（2004）确定ELKS（607127）是IKK复合体的基本调控亚基。通过RNA干扰沉默ELKS表达可阻断诱导的NF-κB靶基因的表达，包括NF-κB抑制剂IKBA（164008）和促炎基因，例如环氧合酶2（COX2; 600262）和白介素8（IL8; 146930）。这些细胞也没有被保护免于响应细胞因子的凋亡。Sigala等（2004年）得出的结论是，ELKS可能通过将IKBA募集到IKK复合物而发挥功能，从而在IKK激活中起调节作用。

Wertz等（2004）证明，A20（191163）通过其2个泛素编辑域的协同活性下调NF-κB信号传导。A20的N端结构域是OTU（卵巢肿瘤）家族的一种去泛素化酶，可从与受体相互作用的蛋白（RIPK1；603453）（赖氨酸近端TNF受体的必需介质）中去除赖氨酸63连接的泛素链。1（TNFR1; 191190）信号复合物。A20的C末端结构域由7个C2 / C2锌指组成，然后通过将RIPK1与赖氨酸48连接的泛素链多聚泛素化，从而充当泛素连接酶，从而将RIPK1靶向于蛋白酶体降解。Wertz等（2004年）定义了一个新的泛素连接酶结构域，并确定了A20下调NF-κB信号传导的2种顺序机制。他们还提供了一个蛋白质实例，其中包含单独的泛素连接酶和去泛素化结构域，两者均参与介导不同的调节作用。

Covert等（2005年）表明，当TNFA刺激细胞时，NF-κB的活化动力学表现出衰减的振荡行为，而当脂多糖刺激时，它们表现出稳定的行为。脂多糖与Toll样受体4（TLR4; 603030）的结合导致NK-κB的激活，这需要2条下游途径，每条途径在分离时均表现出衰减的振荡行为。对2个TLR4依赖性信号传导途径的计算模型表明，1个途径需要一定的时间才能通过2个途径建立NF-κB的早期反相激活。MyD88（602170）孤立途径需要干扰素调节因子3（IRF3; 603734）依赖于TNFA的表达来激活NF-κB，并且TNFA合成所需的时间确定了延迟。

TNF受体EDAR（604095）及其下游衔接子EDARADD（606603）对NF-κB通路的激活对于毛囊，牙齿，外分泌腺和其他外胚层衍生物的发育至关重要。Morlon等（2005）进行了酵母2-杂交筛选并分离了作为EDARADD的结合伴侣的TAB2（MAP3K7IP2；605101）。TAB2是衔接蛋白，可将TNF受体相关因子6（TRAF6; 602355）桥接至TAK1（NR2C2; 601426）），从而允许TAK1激活以及随后的IKK激活。内源性和过表达的TAB2，TRAF6和TAK1与EDARADD在HEK293细胞中共免疫沉淀。此外，TAB2，TRAF6和TAK1的显性负型阻断了EDARADD诱导的NF-κB活化。Morlon等（2005年）得出结论，TAB2 / TRAF6 / TAK1信号复合物参与了EDAR信号转导途径。

Wu等（2006）证明，NEMO（300248）的受控核穿梭连接了2个信号激酶ATM（607585）和IKK，以通过基因毒性信号激活NF-κB。DNA双链断裂诱导后，NEMO与活化的ATM结合。ATM使NEMO的丝氨酸85磷酸化，以促进其依赖泛素的核输出。ATM还以NEMO依赖的方式输出到细胞质，并以依赖于另一个IKK调节剂的方式与IKK结合并引起IKK的活化，IKK调节剂是一种富含谷氨酸，亮氨酸，赖氨酸和丝氨酸的蛋白质（ELKS; 607127） 。

Medeiros等（2007）提供了证据，证明ADAP（602731）在调节T细胞受体（TCR）介导的转录因子NF-κB激活中的功能尚未得到认可。用抗CD3（见186740）和CD28（186760）抗体刺激ADAP缺陷的小鼠T细胞导致NF-κB的核易位受损，DNA结合减少，I-κB的降解延迟和磷酸化降低（请参阅164008）。在没有ADAP的情况下，TCA刺激的CARMA1-BCL10（603517）-MALT1（604860）复合物的组装受到显着损害。Medeiros等（2007年） 进一步确定了与CARMA1衔接子和NF-κB激活相关的ADAP区域，但对ADAP依赖性的粘附调节则不需要。

Rius等人使用在不同细胞类型中缺乏Ikbkb的小鼠（2008）表明NF-κB是Hif1a的关键转录激活因子（603348），缺氧条件下Hif1a蛋白在培养细胞以及缺氧动物肝脏和大脑中的积累需要基础NF-κB活性。IKBKB缺乏导致Hif1a靶基因（包括血管内皮生长因子（VEGF; 192240））的诱导缺陷。Ikbkb对于Hif1a在经历细菌感染的巨噬细胞中积累至关重要。

Ashall等（2009年）表明，用TNF-α进行搏动刺激决定了NF-κB依赖性转录的时机和特异性。

泰等（2010）使用高通量微流控细胞培养和荧光显微镜，定量基因表达分析和数学建模来研究单个哺乳动物细胞如何对不同浓度的TNF-α做出反应，并通过NF-κB将信息传递给基因表达程序-B 泰等（2010年）在覆盖4个数量级的TNF-α剂量下，测定了数千个活细胞中的NF-κB活性。他们发现，与通过大量测定进行的群体水平研究相反，激活是异质的，并且是单细胞水平的指趾过程，较少的细胞在较低剂量下反应。细胞还编码一组细微的模拟参数，包括NF-κB峰强度，响应时间和振荡次数，以调节结果。泰等（2010年）开发了一种随机数学模型，可以在所有测量条件下重现指趾和模拟动态以及大多数基因表达谱，从而为TNA-α诱导的NF-kappa-B信号传导各种类型构成了广泛适用的模型细胞。

Bivona等（2011）使用汇总的RNAi筛选结果显示，敲低FAS（134637）和NF-kappa-B途径的几个组成部分可特异性增强EGFR（131550）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）埃洛替尼在EGFR突变体中诱导的细胞死亡。肺癌细胞。通过c-FLIP（603599）或IKK-β（603258）的过表达或I-kappa-B的沉默来激活NF- kappa-B（请参见164008），从EGFR TKI治疗中拯救了EGFR突变肺癌细胞。遗传或药理抑制NF-κB增强了厄洛替尼敏感和耐厄洛替尼的EGFR突变肺癌模型中厄洛替尼诱导的细胞凋亡。NF-kappa-B抑制剂I-kappa-B的表达增加预示着用EGFR TKI治疗的EGFR突变型肺癌患者的应答和生存率提高。Bivona等（2011年）得出的结论是，他们的数据将NF-κB与EGFR一起作为EGFR突变型肺癌的潜在伴侣药物靶标，并为肿瘤细胞摆脱癌基因依赖性的机制提供了见解。

使用蛋白质组学分析，Toubiana等（2011年）发现用TLR2激动剂刺激人单核细胞系会导致脂质筏中翻译后修饰的IMPDHII（IMPDH2; 146691）的表达迅速增加。质谱和免疫沉淀分析确定IMPDHII修饰涉及酪氨酸磷酸化。萤光素酶分析显示IMPDHII抑制NFKB活性并减少TNF产生，但IMPDHII不会修饰MAP激酶激活或防止IKB降解。IMPDHII抑制AKT上游的p65（RELA）磷酸化并调节PI3K（参见601232）活化。IMPDHII对NFKB激活的抑制涉及p85-α亚基的去磷酸化（PIK3R1; 171833PI3K通过增加SHP1（PTPN6; 176883）的活性）。

在差异化中的作用

MYOD（159970）调节骨骼肌的分化，对于修复受损组织至关重要。NFKB被细胞因子肿瘤坏死因子（TNF; 191160）激活，后者是恶病质中骨骼肌消耗的介体。Guttridge等（2000）探讨了NFKB在细胞因子诱导的肌肉变性中的作用。在分化C2C12心肌细胞中，TNF诱导的NFKB激活通过在转录后水平上抑制MYOD mRNA抑制了平滑肌的分化。相反，在分化的肌管中，TNF加干扰素-γ信号传导是依赖MYKB和骨骼肌纤维功能障碍的NFKB依赖性下调。体内小鼠肌肉中的TNF和干扰素-γ表达也下调了MYOD mRNA。Guttridge等（2000年）得出结论，他们的数据阐明了可能的机制，可能是恶病质中骨骼肌衰变的基础。

在癌症中的作用

在使用高度骨转移性人类乳腺癌细胞系的研究中，Park等人（2007）发现乳腺癌细胞中的组成型NFKB活性启动了溶骨性骨转移的骨吸收特征。NFKB的关键靶标是CSF2（138960），它通过刺激破骨细胞的发育来介导乳腺癌的溶骨性骨转移。人类骨转移性乳腺肿瘤组织的免疫染色显示，CSF2的表达与NFKB激活相关。Park等（2007年）得出结论，乳腺癌细胞中的NFKB通过通过CSF2诱导破骨细胞生成来促进溶骨性骨转移。

在涉及骨髓祖细胞和T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞系的研究中，Vilimas等人（2007）发现，组成型活性的NOTCH1（190198）通过IKK复合物转录和激活NFKB途径，从而引起NFKB靶基因的表达增加。NFKB途径在建立人类T-ALL方面非常活跃，并且对该途径的抑制有效地限制了体内和体外的肿瘤生长。Vilimas等（2007年）得出结论，NFKB是NOTCH1诱导的转化的主要介体之一。

梅兰（Meylan）等人（2009年）表明，在肺腺癌小鼠模型中，肿瘤的发展需要NF-κB通路。p53基因（的同时损失191170）和含有G12D突变（致癌的Kras的表达190070.0003）导致NF-κ-B启动在原代小鼠胚胎成纤维细胞。相反，在表达Kras（G12D）且缺乏p53的肺肿瘤细胞系中，p53的恢复导致NF-κB的抑制。此外，NF-κB信号通路的抑制诱导了p53-null肺癌细胞系的凋亡。从肿瘤发生之时或肿瘤进展后开始，体内肺肿瘤通路的抑制作用导致肿瘤的发展明显减少。梅兰（Meylan）等人（2009年）得出的结论是，它们的结果共同表明了NF-κB信号在肺肿瘤发展中的关键功能，此外，这一要求取决于p53的状态。

芭比等（2009年）使用系统的RNA干扰来检测致癌KRAS的合成致死伴侣，并发现非经典I-κB激酶TBK1（604834）在含有突变KRAS的细胞中是选择性必需的。TBK1的抑制特别是在依赖致癌性KRAS表达的人类癌细胞系中诱导凋亡。在这些细胞中，TBK1激活了涉及生存必不可少的涉及c-REL（164910）和BCLXL（BCL2L1; 600039）的NF-κB抗凋亡信号，从而提供了对这种合成致死性相互作用的机械观察。芭比等（2009年） 结论认为，TBK1和NF-kappa-B信号在KRAS突变肿瘤中必不可少，并且他们的发现为合理鉴定癌症中的共依赖性途径建立了一般方法。

在脑功能中的作用

Meffert等（2003年）发现p65 / p50 NFKB形式选择性地位于分离的海马神经元培养物的突触中，并且钙的增加激活了它，很可能是通过钙/钙调蛋白依赖性激酶CaMKII（114078）。活化的NFKB移至细胞核，可与DNA结合。P65缺陷小鼠没有可检测到的突触NFKB，并且显示出选择性的空间学习缺陷。Meffert等（2003）提出，由突触刺激引起的成人神经元功能的长期变化可能受NFKB核移位和基因激活的调节。

▼ 演变
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Kasowski等（2010年）通过染色质免疫沉淀，然后测序，研究了几名人类和一只黑猩猩在转录因子结合方面的全基因组差异。他们绘制了10个淋巴母细胞系中RNA聚合酶II（参见180660）和NF-κB 的结合位点，发现25％和7.5％的结合区在个体之间有所不同。结合差异通常与SNP和基因组结构变异有关，并且这些差异通常与基因表达差异相关，表明结合变异的功能后果。此外，人与黑猩猩之间PollII结合的比较结果表明，转录因子结合存在很大差异。

▼ 生化特征
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晶体结构

抑制蛋白NFKBIA将转录因子NFKB隔离为细胞质中的无活性复合物（Jacobs and Harrison，1998）。Jacobs and Harrison（1998）和Huxford等（1998）通过X射线晶体学分别以2.7和2.3埃的分辨率确定了与部分截短的NFKB异二聚体（p50 / p65）结合的NFKBIA锚蛋白重复域的结构。它显示了6个NFKBIA锚蛋白重复序列​​的堆栈，它们面对NFKB Rel同源区域的C端结构域。接触发生在不连续的斑块中，表明锚蛋白重复特异性具有组合质量。前两个重复覆盖一个包含p65核定位信号的α螺旋有序片段。第六个锚蛋白重复序列​​的位置表明全长NFKBIA将阻塞NFKB DNA结合裂隙。NFKBIA在复合物中的方向将其N端和C端区域置于其已知调节功能的适当位置。鲍尔（1998） 讨论了NFKBIA和NFKB之间的交互模型。

▼ 分子遗传学
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共同变量免疫缺陷12

Fliegauf 等 在3个无亲属的常染色体显性共有变异性免疫缺陷病12（CVID12; 616576）的受影响成员中进行研究（2015）确定了NFKB1基因（3个不同的杂合突变164011.0001 - 164011.0003）。通过全外显子组测序发现了两个家族的突变。通过对一组具有CVID的家庭进行靶向测序，发现了第三个家庭的突变。对患者细胞的研究和对转染了该突变的细胞的体外研究表明，所有突变均导致NFKB1 p50蛋白的功能性单倍体不足。

关联待确认

Karban等（2004）确定了NFKB1中的6个核苷酸变异，包括常见的插入/缺失启动子多态性（-94ins / delATTG）。使用基于家庭的关联测试和家系不平衡测试，他们观察到了适度的证据，表明-94delATTG等位基因与溃疡性结肠炎之间存在连锁不平衡（参见266600））在131位IBD谱系中患有溃疡性结肠炎的后代（分别为p = 0.047和p = 0.052）。在另一组258名非犹太非溃疡性结肠炎患者和653名非犹太对照组中重复了-94delATTG与溃疡性结肠炎的关联（p = 0.021）。来自正常人结肠组织和结肠细胞系的核蛋白显示出与含-94insATTG的寡核苷酸的显着结合，但与含-94delATTG的寡核苷酸没有明显的结合。用含有-94delATTG等位基因的报告质粒构建体转染的细胞显示的启动子活性低于含有-94insATTG等位基因的类似构建体。博尔姆等（2005年）证实了荷兰溃疡性结肠炎患者的相关性。但是，Oliver等（2005年）和Mirza等人（2005年） 在西班牙和英国的溃疡性结肠炎患者中，未发现-94delATTG等位基因与溃疡性结肠炎之间没有关联。

▼ 动物模型
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Sha等（1995）发现缺乏NFKB p50亚基的转基因小鼠没有发育异常，但是在涉及B淋巴细胞的免疫反应和对感染的非特异性反应中表现出多焦点缺陷。

约索娃等（1997）生成了Nfkb1 / Nfkb2-null双敲除小鼠，并观察到由于破骨细胞分化缺陷而引起的骨质疏松症的发展。骨髓移植挽救了骨质表型，表明造血功能受损。约索娃等（1997）得出结论，Nfkb1 / Nfkb2双敲除小鼠可以作为骨质疏松模型，并且NFKB1和NFKB2参与骨骼发育。

杨等（2004年）观察到高氧暴露后，新生小鼠表现出增加的Nfkb结合，而成年小鼠则没有。新生儿Nfkb /萤光素酶转基因小鼠表现出高氧后体内Nfkb激活增强。Nfkbia（164008）的抑制导致高氧暴露后新生儿肺匀浆中Bcl2（151430）蛋白水平降低和肺原代培养物中细胞活力降低。此外，与野生型小鼠相比，新生Nfkb1无效小鼠在高氧状态下肺DNA降解增加，存活率降低。杨等（2004年） 得出的结论是，肺NFKB活化存在成熟差异，增强的NFKB可能通过抑制细胞凋亡来保护新生儿免受急性高氧损伤。

动脉粥样硬化是一种慢性炎性疾病，其中巨噬细胞起着核心作用。在缺乏LDL受体（Ldlr; 606945）并具有巨噬细胞限制的Ikbkb缺失（NFKB激活剂）的转基因小鼠中，Kanters等人（2003）发现动脉粥样硬化的增加，其特征是病变的大小增加，更多的病变和坏死。体外研究表明，IKBKB缺失在巨噬细胞导致的减少TNF和抗炎细胞因子IL10（124092）。研究结果表明，NFKB途径的抑制影响控制动脉粥样硬化发展的促炎和抗炎平衡。

在遭受主动脉束缚的小鼠中，Cook等（2003年）在3小时时检测到大于20倍的A20上调（p小于0.05），与峰值NFKB激活相吻合。在用去氧肾上腺素或内皮素-1（EDN1；131240）刺激的培养的新生儿心肌细胞中，A20也被上调（分别为2.8倍和4倍； p小于0.05），再次与NFKB激活平行。用编码A20的腺病毒载体（Ad）感染的心肌细胞可抑制TNF刺激的NFKB信号传导，其功效可与Kappa-B激酶β的显性负抑制剂（IKBKB; 603258）媲美）。当血清饥饿或缺氧-复氧时，感染Ad-IKBKB的心肌细胞显示出增加的凋亡，而感染Ad-A20的心肌细胞则没有。Ad-A20的表达抑制了去氧肾上腺素或内皮素-1刺激的心肌细胞的肥大反应。Cook等（2003年）得出结论，A20在心脏的急性生物机械应力过程中受到动态调节，并通过抑制NFKB信号而减弱心肌肥大，而不会使心肌细胞对细胞凋亡敏感。

Misra等（2003）发现在急性左前降支冠状动脉闭塞后，Nfkb激活缺陷的转基因小鼠对组织损伤的敏感性增加。Nfkb的细胞保护作用至少部分由Bcl2或Ciap1（BIRC2; 601712）介导。

在Nfkb1和Bcl3（109560）无效小鼠中，后肢卸载后，Hunter和Kandarian（2004）观察到，与野生型小鼠相比，肌肉纤维萎缩和NF-κB报告基因活性降低。Hunter和Kandarian（2004）得出结论，NFKB1和BCL3基因对于卸载引起的骨骼肌萎缩都是必需的。

蔡等（2004年）创建了具有Nfkb的转基因小鼠，分别通过组成性活性IKKB或IKBA的显性抑制形式的表达在骨骼肌中选择性激活或抑制。他们将这些小鼠分别称为MIKK（IKKB的肌肉特异性表达）或MISR（IKBA超级阻遏物的肌肉特异性表达）。MIKK小鼠表现出严重的肌肉消瘦，类似于临床恶病质，而MISR小鼠则没有明显的表型。MIKK小鼠的肌肉丢失是由于通过泛素依赖性蛋白水解加速了蛋白质分解。E3连接酶Murf1（RNF28的表达; 606131）是肌肉萎缩的介质，在MIKK小鼠中增加。MIKK小鼠中Ikkb / Nfkb / Murf1途径的药理或遗传抑制作用可逆转肌肉萎缩。MISR小鼠中的Nfkb抑制作用大大减少了神经支配和肿瘤引起的肌肉丢失，并提高了存活率。结果与NFKB在肌肉萎缩的病理中的关键作用相一致，并将NFKB确定为治疗肌肉萎缩的重要临床靶标。

Cai等人在小鼠肝脏中（2005）证明了肥胖和高脂饮食激活Nfkb和转录目标。他们产生了转基因小鼠，由于肝脏中Ikbkb的低水平组成型激活而具有类似的慢性亚急性炎症状态。小鼠表现出II型糖尿病表型，其特征是高血糖，深层肝胰岛素抵抗和中度全身性胰岛素抵抗，包括对肌肉的影响。这些小鼠中肝脏促炎性细胞因子的产生增加到与高脂饮食在野生型小鼠中诱导的产生相似的程度，并且在肝脏和肌肉中观察到平行的细胞因子信号传导增加。通过全身中和Il6（147620）或水杨酸盐抑制Ikbkb。蔡等（2005年）得出结论，肝脏中脂质的积累通过NFKB激活和下游细胞因子的产生导致亚急性肝炎，从而引起局部和全身胰岛素抵抗。

阿德勒等（2007年）表明，在老龄小鼠表皮中诱导Nfkb1表达2周的诱导性阻滞将组织特征和整体基因表达程序恢复为年轻小鼠。Nfkb1控制细胞周期退出并在衰老过程中的平行路径中的基因表达，并不断需要以组织特异性方式强制衰老的功能。

Chang等（2009）产生了具有针对成熟成骨细胞的显性负Ikbkg突变（300248）的小鼠，并证明了在分化的鼠成骨细胞中对Nfkb的时间和阶段特异性抑制在不影响产后破骨细胞活性的情况下大大增加了小梁骨质量和骨矿物质密度老鼠。在分化的成骨细胞中抑制Ikbkg-Nfkb可以通过维持骨骼形成来防止成年小鼠卵巢切除术引起的骨质疏松性骨丢失。Ikbkg-Nfkb抑制作用还增强了Fos相关抗原（FOSL1; 136515）的表达，Fos相关抗原是体内和体外参与骨基质形成的重要转录因子。Chang等（2009年） 结论是，NFKB是导致骨质疏松症骨形成受损的关键因素。

Dissanayake等（2011年）发现TLR刺激的骨髓来源树突状细胞（BMDC）从Nfkb1-/-小鼠转移至在胰岛β细胞上表达淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒糖蛋白的转基因小鼠（RIP-gp小鼠）导致分别通过血糖水平和免疫组织化学显示，Cd8（见186910）细胞浸润到胰腺中。静息DC中缺乏Nfkb1与T细胞耐受性诱导受损有关。流式细胞仪分析表明缺乏成熟标记的上调，例如Cd40，Cd80（112203），Cd86（601020）），以及受刺激的Nfkb1-/-BMDC中的MHC I类和II类；然而，受刺激的Nfkb1-/-可能产生增加的Tnfa。Nfkb1-/-Tnfa-/-小鼠刺激的BMDC在转移至RIP-gp小鼠后无法诱导糖尿病和Cd8阳性T细胞自身免疫，表明糖尿病的诱导取决于转移的DC产生Tnfa。Dissanayake等（2011年）得出结论，NFKB1负调节静息DC中的TNFA产生，并阻止随后诱导CD8阳性效应子的活性。他们提出，他们的发现可能解释了Tnfa启动子多态性（191160.0006）与人类自身免疫性疾病导致p50同型二聚体结合减少（Udalova et al。，2000）之间的关联。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001免疫缺陷，常见变量，12
NFKB1，IVS8DS，AG，+ 4
Fliegauf et al。在具有常染色体显性遗传共有变量免疫缺陷-12（CVID12; 616576）的大型多代荷兰-澳大利亚家庭（FamNL1）的受影响成员中（2015年）在NFKB1基因的内含子8中发现了杂合的c.730 + 4A-G过渡（c.730 + 4A-G，NM_003998.3），从而导致前体蛋白变异体1中的外显子8被跳过。预测该突变会从N端RHD结构域（Asp191_Lys244delinsGlu）中删除内部片段。对患者细胞的蛋白质印迹分析表明，p105和p50蛋白的水平降低了约50％，突变体p105蛋白仅少量存在。未检测到突变体p50。这些发现表明，突变体p105蛋白未加工成相应的截短的p50蛋白，导致NFKB1亚基p50的功能单倍体不足。突变是通过全外显子组测序发现的，并通过Sanger测序证实的，与家族中的疾病隔离，在dbSNP，1000基因组计划中未发现，或ExAC数据库。转染细胞中的体外功能性表达分析表明，突变NFKB1 p105和p50的水平几乎检测不到，表明它们高度不稳定，可能没有功能。在10名CVID家庭成员中发现了这种突变，在3名低聚球蛋白血症患者中发现了这种突变。在另外几名患有低球蛋白血症的家庭成员中未发现这一现象，这表明后者具有表型。该家庭以前曾被报道 在另外几名患有低球蛋白血症的家庭成员中未发现这一现象，这表明后者具有表型。该家庭以前曾被报道 在另外几个患有低球蛋白血症的家庭成员中未发现这一现象，这表明后者具有表型。该家庭以前曾被报道Nijenhuis等（2001）和Finck等（2006）。

.0002免疫缺陷，常见变量，12
NFKB1，IVS9DS，TG，+ 2
Fliegauf 等人在患有常染色体显性遗传共有变量免疫缺陷-12（CVID12; 616576）的德国家庭（Fam089）的受影响成员中（2015）在NFKB1基因的内含子9中鉴定出杂合的c.835 + 2T-G转化（c.835 + 2T-G，NM_003998.3），导致外显子9（Lys244_Asp279delinsAsn）的框内跳过N端RHD结构域的缺失和p50的功能性单倍体不足。

.0003免疫缺陷，常见变量，12
NFKB1、1-BP DUP，465A
Fliegauf 等人在来自具有欧洲人血统的新西兰人（FamNZ）的常染色体显性遗传共有变量免疫缺陷病12（CVID12; 616576）的受影响成员中（2015）在NFKB1基因的外显子7中鉴定出杂合的1 bp复制（c.465dupA，NM_003998.3），导致移码和过早终止（Ala156SerfsTer12）。该突变通过全外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与家族中的疾病隔离，在ExAC数据库中找不到。患者细胞显示出严重降低的p105和p50水平，与功能性p50单倍功能不足相一致。