钙通道，电压相关，α-2/δ 子单元 4； CACNA2D4

HGNC 批准的基因符号：CACNA2D4

细胞遗传学位置：12p13.33 基因组坐标（GRCh38）：12:1,791,963-1,918,652（来自 NCBI）

▼ 说明

CACNA2D4 是一种调节亚基，可改变电压门控钙通道的成孔 α-1 亚基（例如 CACNA1A；601011）的特性。它被加工成 2 个肽，一个 α-2 亚基和一个 δ 亚基，它们通过二硫键连接在一起。

▼ 克隆与表达

通过分析 EST 中与 α-2/δ 钙通道亚基相关的序列（参见 CACNA2D1；114204），然后对脑 cDNA 文库进行 RT-PCR 和 RACE，Qin 等人（2002） 克隆了具有 2 个不同 N 末端和 2 个不同 C 末端的 CACNA2D4 剪接变体。一种变体 CACNA2D4a 编码推导的 1,120 个氨基酸的蛋白质，计算分子量约为 126 kD。 CACNA2D4a 具有 α-2/δ 亚基的大部分特征，包括 N 端信号序列、α-2 和 δ 肽之间断点处的保守丙氨酸残基、单个跨膜结构域、6 个假定的 N-糖基化位点、 15 个保守的半胱氨酸将 α-2 和 δ 肽连接在一起形成功能亚基。 CACNA2D4a 与 CACNA2D3（606399） 具有 61% 的氨基酸同一性。 Northern 印迹分析检测到 7.0 kb CACNA2D4 转录本在心脏和骨骼肌中高水平表达。其他组织中的表达较低，包括脑、胎盘、肺、肝、肾和胰腺。 Western blot 分析在垂体和肾上腺中检测到 CACNA2D4 蛋白，表观分子量约为 160 kD。在大脑中检测到较低的蛋白质水平。免疫组织化学染色检测到CACNA2D4在小肠潘氏细胞、胎儿肝脏成红细胞、肾上腺网状带细胞和垂体嗜碱性粒细胞中表达。在一些大脑区域检测到弱染色，例如小脑和大脑皮层。

▼ 基因功能

秦等人（2002） 发现 CACNA2D4 与转染的人胚胎肾细胞中共表达的 CACNA1C（114205） 和 CACNB3（601958） 相关。 CACNA2D4显着增加了由其他2个亚基介导的Ca（2+）流入。结合研究表明加巴喷丁（一种抗惊厥药物）不会与 CACNA2D4 相互作用。

霍帕等人（2012） 表明，转移步骤可能会设定大鼠的突触电压门控钙通道（VGCC） 水平，因为成孔 α-1A VGCC 亚基（CACNA1A） 的过度表达无法改变突触 VGCC 丰度或功能。 α-2-δ 是糖基磷脂酰肌醇（GPI） 锚定的 VGCC 相关亚基家族，除了是强效神经病理性镇痛药加巴喷丁和普瑞巴林（α-2-δ-1（CACNA2D1） 和 α-2）的靶标外， -δ-2（CACNA2D2; 607082）） 也在疼痛基因的正向遗传筛选中被鉴定出（α-2-δ-3（CACNA2D3））。霍帕等人（2012） 表明这些蛋白质通过两种不同的分子机制对突触前功能进行强大的调节。首先，α-2-δ 亚基设定突触 VGCC 丰度，正如根据其在非神经元细胞中表达时的伴侣样功能所预测的那样。其次，α-2-δ 配置突触 VGCC，通过细胞外金属离子依赖性粘附位点（MIDAS） 驱动胞吐作用，MIDAS 是 α-2-δ 的预测冯维勒布兰德 A 结构域内的一组保守氨基酸。具有完整 MIDAS 基序的 α-2-δ 表达导致释放概率增加 80%，同时保护胞吐作用免受细胞内钙螯合剂的阻断。含有 MIDAS 位点突变的 α-2-δ 仍然驱动 VGCC 的突触积累；然而，它们不再改变释放概率或对细胞内钙螯合剂的敏感性。霍帕等人（2012） 得出的结论是，他们的数据揭示了这些临床上重要的 VGCC 亚基的双重功能，使突触能够更有效地利用钙进入来驱动神经递质释放。

▼ 基因结构

秦等人（2002） 确定 CACNA2D4 基因跨度约为 130 kb，包含 36 个不变外显子（外显子 2 至 37）和 4 个替代外显子（外显子 1、1B、37L 和 38）。外显子 37L 从外显子 37 连续延伸并包含框内终止密码子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Qin 等人（2002） 将 CACNA2D4 基因定位到染色体 12p13.3，距 CACNA1C 基因约 400 kb。

▼ 分子遗传学

Wycisk 等人在 2 名患有缓慢进展性视网膜锥体营养不良（RCD4; 610478） 的同胞中（2006） 鉴定了 CACNA2D4 基因（Y803X; 608171.0001） 中的无义突变的纯合性，预计会截断三分之一的开放解读码组。该突变在家族中随疾病分离，并且在 224 条对照染色体中未发现。

Ba-Abbad 等人在 2 名患有非进行性视锥细胞功能障碍的无关女性中进行了研究（2016） 分别鉴定了 CACNA2D4 基因中无义突变（R628X; 608171.0002） 和大缺失/插入（608171.0003） 的纯合性。

▼ 动物模型

Wycisk 等人在具有异常感光带突触和视锥杆功能障碍的自发小鼠突变体中（2006） 在 Cacna2d4 基因的外显子 25 中发现了纯合蛋白截短移码突变。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 视网膜锥体营养不良 4
CACNA2D4、TYR802TER

Wycisk 等人患有隐性进展性视网膜锥体营养不良（RCD4; 610478） 的兄妹（2006） 鉴定了 CACNA2D4 基因外显子 25 中核苷酸 2406 处的纯合 C-A 颠换。该突变导致 tyr802 变为 ter（Y802X） 替换，截断了三分之一的开放解读码组。未受影响的父亲为突变杂合子，2 个未受影响的同胞为野生型等位基因纯合子。

.0002 视网膜锥体营养不良 4
CACNA2D4、ARG628TER

Ba-Abbad 等人对一名患有非进行性视锥细胞功能障碍（RCD4; 610478） 的 22 岁印度女性（血统 20414）进行了研究（2016） 鉴定了 CACNA2D4 基因外显子 19 中 c.1882C-T 转换（c.1882C-T，NM_172364）的纯合性，导致 arg628 到 ter（R628X） 取代。

.0003 视网膜锥体营养不良 4
CACNA2D4、删除/插入、EX17-26/TG

Ba-Abbad 等人在一名患有非进行性视锥细胞功能障碍（RCD4; 610478） 的 41 岁德系犹太裔罗马尼亚妇女（血统 17462）中进行了研究（2016） 鉴定了 CACNA2D4 基因中删除/插入的纯合性，涉及包含外显子 17 至 26 的 35,862 bp 删除（chr12:1,948,716-1,984,577; GRCh37） 和 2 bp 插入（c.1719+2904_2551-27827delinsTG） ，NM_172364）。