RNA 结合基序蛋白 39； RBM39

拼接因子 HCC1
激活蛋白 1 和雌激素受体的共激活剂； CAPER
含有RNA结合区的蛋白质2； RNPC2

此条目中涉及的其他实体：
HCC1.3，包括
HCC1.4，包括

HGNC 批准的基因符号：RBM39

细胞遗传学位置：20q11.22 基因组坐标（GRCh38）：20:35,701,347-35,742,260（来自 NCBI）

▼ 说明

RBM39 是一种参与前体 mRNA（pre-mRNA） 剪接的核蛋白（Han et al., 2017）。

▼ 克隆与表达

针对细胞内成分的自身抗体可能出现在患有自身免疫性疾病的患者中，偶尔也出现在患有其他疾病的患者中。抗体通常识别与功能位点相对应的决定簇。 Imai 等人使用从肝硬化进展为肝细胞癌（HCC） 的患者血清来筛选肝细胞 cDNA 文库（1993）分离出编码核蛋白的全长 cDNA 克隆，他们将其称为 HCC1。 HCC1 克隆编码 530 个氨基酸（克隆 HCC1.4）和 524 个氨基酸（克隆 HCC1.3）的推导蛋白，作者认为这些代表剪接变体。 HCC1 的序列分析揭示了 15 个精氨酸-丝氨酸（RS） 基序的存在，这是 mRNA 剪接因子的特征（例如 SFRS1；600812）。今井等人（1993） 还注意到核糖核蛋白共有序列的存在（参见 SNRPA；182285）以及与 U2AF65（191318） 的结构相似性。蛋白质印迹分析显示 64 kD 细胞蛋白的表达。免疫荧光显微镜证明存在与 SFRS2（600813） 共定位的核斑点和 U-snRNA 的 5 素帽结构（例如，RNU2；180690）。 Northern blot 分析在人类癌细胞系和所有测试的正常组织中检测到 2 个 2.3 和 3.2 kb 的主要 HCC1 转录本以及 2 个 4.3 和 5.0 kb 的次要转录本，其中在胰腺、骨骼肌、肺和脑，肾、肝和心脏中表达较低。

Jung 等人使用 ASC2（NCOA6; 605299） 作为诱饵筛选小鼠肝脏 cDNA 文库（2002） 克隆了 Rnpc2，他们将其称为 Caper。推导的蛋白质包含一个 N 端富含 RS 的结构域，后面是 3 个 RNA 识别基序（RRM）。自主反式激活结构域与 RNA 识别基序 2 和 3 部分重叠。

韩等人（2017） 指出人类 RBM39 包含一个 N 端 RS 结构域，后跟 3 个预测的 RRM。

▼ 测绘

Stumpf（2020） 根据 RBM39 序列（GenBank AK299678） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 RBM39 基因对应到染色体 20q11.22。

▼ 基因功能

通过酵母 2-杂交分析，Jung 等人（2002） 发现小鼠 Caper 与 AP1 成分 Jun（165160） 以及雌激素受体（ER）-α（ESR1; 133430） 和 ER-β（ESR2; 601663） 的雌二醇结合配体结合域特异性相互作用，但不是与任何其他测试的转录因子。与雌二醇结合的 ER 结合激活了 Caper 神秘的自主反式激活功能。

Indisulam 是一种具有选择性抗癌活性的芳基磺酰胺。 Han 等人使用正向遗传策略（2017） 发现了 RBM39 的突变，导致体外癌细胞和体内肿瘤异种移植小鼠对 indisulam 产生耐药性。这些突变聚集在 RBM39 的第二个 RRM 中，足以赋予癌细胞 indisulam 耐药性。 Indisulam 促进 RBM39 与 DCAF15（620109） 的相互作用，随后 DCAF15 介导的 CUL4（参见 603137）-DCAF15 E3 泛素连接酶复合物的募集，引发 RBM39 的泛素化和蛋白水解降解。 RBM39 的降解导致前体 mRNA 剪接缺陷，导致癌细胞的细胞毒性和死亡。 RBM39 中含有突变（阻止 RBM39 招募至 CUL4-DCAF15 复合物）的癌细胞对 indisulam 具有耐药性。为了支持这些结果，DCAF15 水平与 indisulam 敏感性相关，因为表达高水平 DCAF15 的癌细胞表现出对 indisulam 过敏。其他具有抗癌活性的芳基磺酰胺与吲地磺酰胺具有相似的作用机制。

▼ 生化特征

Faust 等人使用 FRET 检测纯化重组蛋白（2020） 表明 DCAF15 以低亲和力结合芳基磺酰胺。 RBM39 向 CRL4-DCAF15 的募集是由 RBM39 的 RRM2 结构域介导的，并且依赖于芳基磺酰胺。作者通过冷冻电子显微镜以 4.4 埃分辨率确定了与 RBM39 的 RRM2 和磺酰胺 E7820 结合的 DDB1（600045）-DCAF15-DDA1 核心复合物的 3 维结构。他们还确定了工程子复合物的晶体结构。结构表明 DCAF15 采用了由 DDA1 稳定的新型折叠，并且连接酶和底物之间广泛的蛋白质-蛋白质接触减轻了芳基磺酰胺和 DCAF15 之间的低亲和力相互作用。数据揭示了芳基磺酰胺如何利用 DCAF15 上的浅非保守口袋来选择性结合和降解 RBM39 以及密切相关的剪接因子 RBM23，而不需要高亲和力配体。

Bussiere 等人使用体外重构测定（2020） 表明，纯化的重组 DCAF15-DDB1-DDA1 复合物仅在 indisulam 存在的情况下才能与 RBM39 的纯化重组 RRM2 结构域结合，并形成功能性四元复合物。 Indisulam 以弱亲和力与 DCAF15-DDB1-DDA1 复合物结合，不与 RBM39 结合，但与四元复合物有效结合。作者利用 X 射线晶体学和冷冻电子显微镜，分别以 2.3 埃和 3.5 埃的分辨率确定了 DCAF15-DDB1-DDA1-RBM39（RRM2） 与 indisulam 复合物的结构。 DCAF15 具有独特的拓扑结构，主要通过非极性相互作用包含 RBM39 的 RRM2 结构域，并且 indisulam 结合在 DCAF15 和 RMB39（RRM2） 之间，协调蛋白质之间的其他相互作用。 DDA1 稳定 DCAF15-DDB1 复合物。进一步的分析验证了结构模型并定义了仅存在于 RBM39 和 RBM23 中的 α-螺旋降解决定子基序。因此，在 indisulam 处理的 HCT116 细胞中，只有 RBM39 和 RBM23 下调。