色素紊乱，网状，具有系统性表现，X连锁; PDR

XLPDR

有证据表明具有全身表现的 X 连锁网状色素障碍（PDR） 是由染色体 Xp22 上 POLA1 基因（312040） 的半合子或杂合子突变引起的。

▼ 说明

与杂合子女性相比，X连锁网状色素障碍在半合子男性中表现出更严重的表现。受影响的男性早期会出现反复呼吸道感染，并且由于炎症性胃肠炎或结肠炎而无法生长。患者还表现出皮肤网状色素沉着异常，并可能出现角膜疤痕。雌性携带者可能不受影响，或者只有与 Blaschko 类似的色素异常（Starokadomskyy 等人，2016 年总结）。

▼ 临床特征

帕廷顿等人（1981） 描述了一个加拿大大家庭，其中 2 名男性和 7 名女性有棕色皮肤色素沉着。在女性中，色素沉着的类型和分布与色素失禁相似。在男性中，这种模式是普遍的和网状的。在两性中，组织学研究显示乳头状真皮中有淀粉样沉积物，基底层有黑色素，并且有轻微的角化过度。女性其他方面都正常。两只雄性在婴儿时期都未能茁壮成长。其中一名患者从三周大起就患有严重的胃肠炎并伴有便血，随后出现癫痫、偏瘫和发育迟缓。另一人则患有反复肺炎、尿道狭窄、腹股沟疝气，并且因角膜淀粉样蛋白沉积而几乎失明。家里的其他五名男性也患有严重的疾病。其中两人在 3 个月大时死于肺炎。其中一名在 3 个月时死于结肠炎。其中两人在婴儿时期患有结肠炎，未能成长，并出现复发性肺炎，其中一人在 3 岁时死亡。 Partington 和 Prentice（1989） 提供了后续研究。大多数受影响男孩的早年生活都以溃疡性结肠炎（见 266600）、发育迟缓和肺炎为特征，前几代男孩中已有几人死于肺炎。随着管理的改善，受影响的男性得以幸存，一些男性出现了其他症状，例如角膜营养不良并伴有严重畏光或慢性呼吸道疾病。虽然淀粉样蛋白沉积物最初发现于男女成年人的色素皮肤中，但后来的研究未能在受影响儿童的皮肤中发现淀粉样蛋白沉积物，这表明其沉积可能是一种与年龄相关的继发性变化。

阿德斯等人（1993） 描述了另一个源自马耳他的家族，并将具有全身表现的 X 连锁网状色素障碍重新命名为 PDR。

斯塔罗卡多姆斯基等人（2016） 报道了 12 个 X 连锁 PDR 家庭，其中 5 个家庭之前曾被报道过，包括 Partington 等人的家庭（1981）和阿德斯等人（1993）。这些家庭来自不同的国家，包括加拿大、意大利、马耳他、西班牙、以色列、中国、塞尔维亚和美国。斯塔罗卡多姆斯基等人（2016）总结了当时报告的患者的临床特征。这种疾病通常出现在生命的最初几个月，男性患者会出现反复肺炎、支气管扩张、慢性腹泻和生长迟缓。具有独特网状图案的弥漫性皮肤色素沉着在幼儿期变得明显，随后可能出现少汗症、角膜炎症和疤痕、类似于炎症性肠病的小肠结肠炎以及复发性尿道狭窄。男性还具有特征性的面部特征，即正面向上翘起的头发和张开的眉毛。据了解，女性携带者仅出现与 Blaschko 类似的有限色素变化。斯塔罗卡多姆斯基等人（2016）没有报告自身免疫表现，并且患者的自身抗体滴度没有升高。实验室研究显示免疫学参数基本正常，但血浆干扰素 I（参见 147660）基因谱特征增加。患者的血浆 IL17A（603149） 水平也降低，这可能导致化脓性感染，并且γ-干扰素（147570） 水平降低，这可能导致分枝杆菌感染。

▼ 异质性

梅加巴恩等人（2005） 报道了一名健康的表亲父母所生的男孩，患有弥漫性皮肤色素沉着过度和滴状低黑色素病变、畏光、毛发异常、发育迟缓和复发性支气管炎。皮肤组织学显示色素沉着失禁，有大量噬黑素细胞；电子显微镜显示大量黑素体和一些退化的角质形成细胞。母亲的皮肤病学检查正常，并且在她的淋巴细胞中检测到不对称的 X 失活模式。梅加巴恩等人（2005）表明所涉及的基因可能在胚胎发育中发挥关键作用。斯塔罗卡多姆斯基等人（2016） 没有鉴定出 Megarbane 等人报告的患者 POLA1 基因（312040.0001） 中常见的致病性突变（2005）。

▼ 测绘

吉德恩等人（1994） 在 Partington 等人的原始家族中进行了连锁研究（1981） 并将这种紊乱对应到 Xp22-p21。在 PDR 和 DXS989 之间以及 PDR 和肌营养不良蛋白基因座 5 素端标记物之间，在 theta = 0.0 处获得了 3.21 的峰值 lod 分数。吉德恩等人（1994） 指出，这种疾病的皮肤棕色色素沉着遵循女性的 Blaschko 纹。

桑托斯等人（2008） 对最初由 Partington 等人描述的扩展的加拿大谱系进行了连锁分析（1981） 以及 Ades 等人之前报道的另外 3 个 PDR 家族（1993），安德森等人（2005） 和 Megarbane 等人（2005），并将 Xp22.11-p21.3 上标记 DXS1052 和 DXS1061 之间的位点缩小到大约 4.9 Mb 间隔。桑托斯等人（2008） 对 4.9 Mb 间隔内的所有带注释的编码外显子进行了测序，但没有发现致病突变。对连锁区间之外的其他 X 连锁基因进行测序也未能确定 PDR 的原因。

▼ 分子遗传学

Starokadomskyy 等人在 12 个患有 X 连锁 PDR 的无亲缘关系家庭的受影响成员中，其中包括 5 个之前报告过的家庭（2016） 在 POLA1 基因（312040.0001） 中发现了半合子（男性）或杂合子（女性）内含子突变。所有受影响的个体都携带相同的突变，该突变最初是通过 4 个先证者的全基因组测序发现的。该突变与所测试的 5 个多重家族中的疾病分离。单倍型分析显示，其中 2 个家庭有共同的创始人，但其他家庭孤立获得突变，包括至少 1 个新发病例。来自携带突变患者的细胞显示 I 型干扰素（IFNA1；147660） 信号通路相关基因和其他促炎基因的表达增加。患者细胞响应双链 DNA、胞质双链 RNA 和 TNF（191160），干扰素调节因子（IRF；参见 147575） 和 NFKB（参见 164011） 通路中的基因激活增强。患者细胞还显示出几乎检测不到的胞质 RNA:DNA，但野生型 POLA1 的表达可以挽救这种情况。将内源性和合成的 RNA:DNA 转染到 POLA1 缺陷细胞中，使 IRF 基因表达的增加正常化。研究结果表明，剪接位点突变导致 POLA1 缺陷，从而导致 IRF 和 NFKB 依赖性基因的组成型激活以及 I 型干扰素谱的增加，这可能是由于 POLA1 介导的胞浆 RNA:DNA 生成减少所致。斯塔罗卡多姆斯基等人（2016） 指出 RNA:DNA 杂交体可能具有抑制刺激性核酸产生的炎症反应的作用。