钾通道，亚科 K，成员 2； KCNK2

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TREK1

HGNC 批准的基因符号：KCNK2

细胞遗传学位置：1q41 基因组坐标（GRCh38）：1:215,005,542-215,237,090（来自 NCBI）

▼ 说明

TREK1 是在整个中枢神经系统中表达的 2 孔域背景钾通道。它被多不饱和脂肪酸、溶血磷脂和挥发性麻醉剂打开，并被增加细胞内 cAMP 或激活 Gq（600998）信号通路的神经递质抑制（Heurteaux et al., 2004）。

▼ 克隆与表达

钾通道是普遍存在的多亚基膜蛋白，可调节多种细胞类型的膜电位。哺乳动物 K+ 通道家族的一个特征是每个亚基存在 4 个跨膜结构域和 2 个 P（孔）结构域；该家族包括 TWIK（KCNK1；601745）和 TASK（KCNK3；603220）。芬克等人（1996）使用简并 PCR 和基于 TWIK 序列的引物从小鼠大脑 cDNA 文库中克隆了该家族的新成员 Trek。 Trek cDNA 编码 370 个氨基酸的多肽。对小鼠组织的 Northern 印迹分析表明，Trek 在脑和肺中的表达水平最高，而在其他几个组织中的表达水平较低。小鼠大脑的原位杂交显示其表达广泛。

Meadows 等人通过在 EST 数据库中搜索与小鼠 Trek1 相似的序列，然后对胎儿脑和肾上腺 cDNA 文库进行 PCR、3-prime RACE 和 5-prime RACE（2000）克隆了人类 TREK1。推导的 411 个氨基酸的蛋白质包含 4 个跨膜螺旋和 2 个孔螺旋，并具有相关的 GFG 三肽特征序列。 C 末端包含 7 个共有磷酸化位点。梅多斯等人（2000）重新克隆了小鼠 Trek1 的 3 引物末端，并获得了编码 411 个氨基酸的蛋白质的序列，该蛋白质与人 TREK1 具有 96% 的一致性。对几种人体组织的 Northern 印迹分析仅在大脑中检测到 3.8 kb 的转录物。 RT-PCR 在所有检查的中枢神经组织中检测到 TREK1 的可变表达。在尾状核、壳核、杏仁核、丘脑和脊髓中表达最高，并且在胎儿脑中的表达高于整个成人脑中的表达。外周组织中的表达要低得多，胃和小肠中的表达水平最高。

通过免疫组织化学分析，Maingret 等人（2000）表明 Trek1 在整个小鼠大脑中表达，特别是在视前区和下丘脑前部。

▼ 测绘

Lesage 和 Lazdunski（1998）使用辐射混合定位面板将人类 KCNK2 基因定位到标记 WI5105 和 WI4396 之间的染色体 1q41。

▼ 基因功能

芬克等人（1996）发现表达的小鼠 Trek 产生的 K+ 电流是向外整流的，对细胞外 K+ 和 Na+ 敏感，对阻断 TWIK 的药物不敏感。

帕特尔等人（1998）发现在 COS 细胞或非洲爪蟾卵母细胞中表达的小鼠 Trek1 对 cAMP、血清素、花生四烯酸、氯仿、膜拉伸、细胞形状的变化和渗透压有反应。 Trek1 的 C 末端区域是必要的，但不足以提供机械和化学敏感性。缺乏 2 个 C 端蛋白激酶 A（参见 176911）共有磷酸化位点的 Trek1 截短突变体对 cAMP 和血清素不敏感，表明磷酸化可能参与 cAMP 对 Trek1 的下调。

梅多斯等人（2000）发现爪蟾卵母细胞中 TREK1 的表达产生静息膜电位的超极化转变，同时诱导大的、向外整流的、非失活的钾电流。经典的钾通道阻滞剂或开放通道阻滞剂可微弱地降低 TREK1 介导的电流。花生四烯酸可逆地增强通道活性。

曼格雷特等人（2000）发现小鼠 Trek1 在非洲爪蟾卵母细胞或 COS 细胞中表达时充当热激活 K+ 通道。 Trek1 C 末端区域的部分缺失极大地减少了 COS 细胞的热激活。 Trek1 的热激活可被爪蟾卵母细胞和 COS 细胞中的 cAMP 以及 COS 细胞中的前列腺素 E2 可逆性抑制，但爪蟾卵母细胞则不然。细胞贴附的贴片记录显示室温下 Trek1 活性可以忽略不计。热量逐渐打开 Trek1，增加通道活性，但热诱导的通道激活在斑块切除后消失。 Trek1 的热激活可通过增加渗透压来逆转，这种效应在高温下更为明显，并且在清洗后会逆转。

恩耶特等人（2002）发现 HEK293 细胞中表达的牛 Trek1 显示出牛肾上腺束状带（AZF）细胞天然背景 K+ 通道（IAC）的几个独特特性。牛 AZF 细胞中天然 IAC 电流的表征反过来显示了 Trek1 K+ 通道特有的特性，包括细胞内酸化激活、神经保护剂利鲁唑增强和外向整流。 HEK293 细胞中的牛 Trek1 活性不依赖于细胞内 ATP，而 AZF 细胞中的天然 IAC 活性则依赖于 ATP。作者得出结论，Trek1 是 IAC，并假设 Trek1 可能与 AZF 细胞中的 ATP 结合蛋白相关。

▼ 动物模型

赫托等人（2004）发现 Trek1 缺失的小鼠以预期的孟德尔比率出生，健康且具有生育能力，并且没有表现出形态缺陷。 Trek1 缺失小鼠的大脑形态、行为、姿势、运动活动和反射均正常。然而，Trek1 缺失的动物比野生型小鼠对缺血和癫痫更敏感。多不饱和脂肪酸的神经保护作用在野生型动物中很强，但在 Trek1 缺失小鼠中消失了。 Trek1 缺失的小鼠也对挥发性麻醉剂的麻醉有抵抗力。赫托等人（2004）得出结论，TREK1 在多不饱和脂肪酸和溶血磷脂提供的针对癫痫和缺血的神经保护以及挥发性麻醉剂诱导的麻醉中发挥着重要作用。

在啮齿动物中，Blondeau 等人（2007）证明多不饱和脂肪酸，特别是α-亚麻酸，可以增加脑血流量和基底动脉的血管舒张，但不能增加颈动脉的血管舒张。血管舒张不依赖于一氧化氮和前列腺素。 Trek1 mRNA 在基底动脉的肌细胞和内皮细胞中检测到，但在颈动脉或股动脉中未检测到。 Trek1 缺失小鼠中，多不饱和诱导的基底动脉血管舒张被消除。布隆多等人（2007）表明，通过 TREK1 通道用多不饱和脂肪酸治疗后，某些脑动脉扩张的能力增加，增加了侧支血流，因此可能在缺血性中风期间提供残余脑循环。

通过基因筛查，亚伯拉罕等人（2018）鉴定出果蝇“沙人” TREK1 的直系同源物，作为心脏功能的关键基因。果蝇sandman的破坏导致心室尺寸扩大和缩短分数减少，并且sandman cDNA的表达阻止了突变果蝇的心脏表型。 Trek1 基因敲除小鼠在病理性压力超负荷应激下出现向心肥大增加和胎儿基因表达变化，但显示出保留的收缩和舒张心脏功能。对 Trek1 敲除小鼠的心脏纤维化评估显示，心脏纤维化减少，心脏和非心脏纤维化的发展受损，以及成纤维细胞功能障碍。小鼠心肌细胞特异性的 Trek1 缺失会导致压力超负荷导致的心脏功能障碍，而成纤维细胞特异性的 Trek1 缺失则可以防止压力超负荷引起的心脏功能障碍。对 Trek1 敲除小鼠和野生型小鼠对病理性压力超负荷应激反应的全心裂解物的研究表明，Trek1 对于心肌细胞和成纤维细胞中 Jnk（601158）的激活是必需的。