乙酰胆碱酯酶相关胶原蛋白; COLQ

端板乙酰胆碱酯酶的胶原尾

HGNC 批准的基因符号：COLQ

细胞遗传学位置：3p25.1 基因组坐标（GRCh38）：3:15,450,133-15,521,706（来自 NCBI）

▼ 说明

COLQ 基因编码一条胶原蛋白样链，该链连接成三螺旋，形成将乙酰胆碱酯酶（ACHE; 100740）催化亚基锚定到基底层的尾部。

不对称AChE是高等脊椎动物神经肌肉接头终板AChE的主要形式。不对称 AChE 由 ACHE 的 T 同工型 ACHE（T）组成，连接到三螺旋 COLQ 尾。 AChE 快速水解神经系统胆碱能突触释放的乙酰胆碱，从而限制 ACh 与 ACh 受体（AChR）之间的碰撞次数以及突触反应的持续时间（Ohno et al., 1998）。

▼ 克隆与表达

克雷吉等人（1991）从 Torpedo 克隆了 ColQ。克雷吉等人（1997）克隆了大鼠和小鼠的ColQ基因，发现ColQ亚基形成同源三聚体并附着于AChE。 Northern 印迹分析检测到 ColQ 在胆碱能组织、大脑、肌肉和心脏以及非胆碱能组织（如肺和睾丸）中的表达。

大野等人（1998）使用小鼠 ColQ 引物从成人骨骼肌 cDNA 文库中分离出人类 COLQ cDNA。该 cDNA 编码推导的 455 个氨基酸的蛋白质，与啮齿动物 ColQ 肽有 89% 同源性。保守结构域包括分泌信号肽、与AChE（T）相互作用的富含脯氨酸的附着结构域（PRAD）、与AChE（T）形成二硫键的2个半胱氨酸、胶原蛋白结构域、稳定三螺旋结构域的保守半胱氨酸、以及将三螺旋结构域锚定至基底层的蛋白聚糖结合结构域。确定了几个替代转录本。

▼ 基因结构

大野等人（1998）确定 COLQ 基因跨度约为 50 kb，包含 17 个组成型外显子和 2 个选择性转录外显子。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Ohno 等人（1998）将 COLQ 基因定位到染色体 3p25。通过辐射混合分析，Donger 等人（1998）将 COLQ 基因定位到染色体 3p24.2。

▼ 分子遗传学

Ohno 等人在因终板 AChE 缺陷（EAD）导致的先天性肌无力综合征 5（CMS5; 603034）患者中（1998）在 COLQ 基因中发现了 6 个隐性突变（603033.0001-603033.0006）。 6 个 ColQ 突变体中的每一个与野生型 AChE（T）在 SV40 转化的猴肾成纤维细胞（COS）细胞中的共表达表明，AChE（T）的 ColQ 附着结构域附近的突变阻止了 ColQ 与 AChE（T）的结合；附着结构域远端的突变产生了由 1 个 AChE（T）四聚体和一条截短的 ColQ 链组成的乙酰胆碱酯酶突变体。作者得出的结论是，突变阻止了基因产物插入基底层。

在 6 名患有轻度终板乙酰胆碱酯酶缺乏症的同胞中，Donger 等人（1998）鉴定了 COLQ 基因中的纯合突变（603033.0007）。

夏皮拉等人（2002）报道了 8 名具有不同 EAD 特征的患者的 COLQ 基因中的 3 个新突变： 1 名患者是复合杂合子；其他 7 名患者（6 名巴勒斯坦阿拉伯人和 1 名伊拉克犹太人）均为 gly240-to-ter 突变（G240X；603033.0010）纯合子，表明存在创始人突变。对 COS-7 细胞中 3 个突变的表达研究表明，每个突变都阻止插入活性不对称 AChE 的形成。

▼ 动物模型

冯等人（1999）生成了 ColQ -/- 小鼠来研究 ColQ 和 AChE 在突触和其他地方所发挥的作用。这些小鼠无法茁壮成长，大多数在成熟之前就死亡了。他们的骨骼肌和心肌中完全缺乏不对称AChE，特别是在神经肌肉接头（NMJ）和大脑中。尽管如此，神经肌肉功能仍然存在。一种补偿机制似乎是神经末梢被雪旺细胞部分包裹。此类小鼠还缺乏 Bche 的不对称形式（177400）。令人惊讶的是，球状 AChE 四聚体也不存在，这表明 ColQ 基因在不包含胶原亚基的 AChE 形式的组装或稳定中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 先天性肌无力综合症，5
COLQ、215-BP DEL、NT107

Ohno 等人在患有先天性肌无力综合征 5（CMS5; 603034）的患者中（1998）在 COLQ 基因中发现了复合杂合突变：COLQ 基因第 107 号核苷酸后的 215 个碱基对缺失以及 E214X 取代（603033.0002）。该缺失是由外显子 2 和 3 的跳过引起的，导致密码子 35 之后发生移码。该突变废除了富含脯氨酸的附着结构域（PRAD），并预测了 25 个错义密码子，后跟一个终止密码子。缺失突变遗传自母亲，截短突变遗传自父亲。

.0002 先天性肌无力综合症，5
COLQ、GLU214TER

讨论 Ohno 等人在先天性肌无力综合征 5（CMS5; 603034）患者的复合杂合状态下发现的 COLQ 基因中的 glu214-to-ter（E214X）突变（1998），参见 603033.0001。

Ohno 等人在 CMS5 患者中（1998）鉴定了 E214X 突变的纯合性。

.0003 先天性肌无力综合症，5
COLQ、SER169TER

Engel 等人最初报道了一名患有先天性肌无力综合征 5（CMS5; 603034）的患者（1977），大野等人（1998）发现了纯合的 ser169-to-ter（S169X）突变，导致远端三分之二的胶原结构域丢失。

.0004 先天性肌无力综合症，5
COLQ、ARG282TER

Ohno 等人在患有先天性肌无力综合征 5（CMS5; 603034）的患者中（1998）鉴定了 COLQ 基因中 2 个突变的复合杂合性：arg282-to-ter（R282X）突变和 1-bp 缺失（1082delC; 603033.0005）。 R282X 突变截断了胶原结构域 C 末端上游的 COLQ 10 密码子。 1-bp 缺失导致密码子 360 之后发生移码，预测有 64 个错义密码子，后跟一个终止密码子； 1082delC 保留了整个胶原结构域，但废除了 COLQ 的 C 末端结构域。

.0005 先天性肌无力综合症，5
COLQ、1-BP DEL、1082C

讨论 Ohno 等人在先天性肌无力综合征 5（CMS5; 603034）患者的复合杂合状态下发现的 COLQ 基因中的 1082delC 突变（1998），参见 603033.0004。

Ohno 等人在 CMS5 患者中（1998）鉴定了 c.1082delC 突变的纯合性。无症状的父母是突变杂合子。

.0006 先天性肌无力综合症，5
COLQ，1-BP INS，788C

Ohno 等人在患有先天性肌无力综合征 5（CMS5; 603034）的患者中（1998）在 COLQ 基因中发现了一个纯合 1-bp 插入（788insC），该插入导致密码子 262 后发生移码，预测有 36 个错义密码子，后跟一个终止密码子。 c.788insC 突变保留了 85% 的胶原结构域。无症状的父母是突变杂合子。

.0007 先天性肌无力综合症，5
COLQ、TYR431SER

在来自西班牙近亲家庭的 6 名患有先天性肌无力综合征 5（CMS5; 603034）的同胞中，Donger 等人（1998）在 COLQ 的保守 C 末端结构域中鉴定出纯合的 tyr431-to-ser（Y431S）取代。预计该突变会干扰胶原尾乙酰胆碱酯酶与神经肌肉接头（NMJ）的附着。冬儿等人（1998）将这些患者的疾病称为 CMS Ic（先天性肌无力综合征 Ic 型）。作者指出，大多数先前描述的 CMS Ic 患者的总肌肉乙酰胆碱酯酶显着下降，且基本上没有胶原尾形式。这些形式存在于受影响的西班牙家庭成员中，但这种缺陷干扰了对 NMJ 的依恋。

.0008 先天性肌无力综合症，5
COLQ、ARG315TER

大野等人（1999）描述了一名患有先天性肌无力综合征 5（CMS5; 603034）的患者，该患者由 arg315-to-ter（R315X）突变和 COLQ 内含子 16 +3 位点的剪接供体位点突变的复合杂合性引起（603033.0009）。

.0009 先天性肌无力综合症，5
COLQ、IVS16DS、A-G、+3

大野等人（1999）描述了一名患有先天性肌无力综合征 5（CMS5; 603034）的患者，其由 COLQ 基因中 2 个突变的复合杂合性引起：arg315-to-ter（R315X; 603033.0008）突变和位置 + 处的剪接供体位点突变内含子 16 的 3（IVS16+3A-G）。 Ohno 等人使用含有 IVS16+3A-G 突变的小基因进行功能表达研究（1999）发现剪接位点突变导致外显子 16 的跳跃。内含子 16 的突变剪接供体位点包含 5 个不一致的核苷酸（位于 -3、-2、+3、+4 和 +6），这些核苷酸不进行碱基配对具有 U1 小核（sn） RNA（RNU1; 180680），该 RNA 负责剪接供体位点识别。在 +4 或 +6 处含有与 U1 snRNA 互补的核苷酸的小基因版本恢复了正常剪接。对 1,801 个天然剪接供体位点的分析表明，+3 位点 G 核苷酸的存在与优先使用与 U1 snRNA 一致的+4 至 +6 位点的核苷酸相关。对 11 个疾病相关 IVS+3A-G 突变的分析表明，平均而言，+4 至 +6 位点的 3 个核苷酸中有 2 个未能与 U1 snRNA 碱基配对，而 +4 位点的核苷酸从未与 U1 snRNA 碱基配对。大野等人（1999）的结论是，当G位于+3时，正常剪接通常取决于+4至+6处的残基与U1 snRNA的一致性，但其他顺式作用元件对于确保剪接的保真度也可能很重要。

.0010 先天性肌无力综合症，5
COLQ、GLY240TER

Shapira 等人在 6 名巴勒斯坦阿拉伯人和 1 名伊拉克犹太人中发现了先天性肌无力综合征 5（CMS5; 603034）的不同特征（2002）在 COLQ 基因的外显子 12 的剪接受体共有序列中发现了纯合 718G-T 颠换，导致 gly240-to-ter（G240X）突变并导致蛋白质过早终止。该突变阻止了 COS-7 细胞中不对称 AChE 的正确形成。患者表现出表型变异，包括发病年龄和疾病进展、呼吸和喂养困难、虚弱严重程度和眼肌麻痹的差异。