RAS结合蛋白RAB4A

RAB GTPases以GTP结合的形式活跃，而以GDP结合的形式无效，是膜转移的调节剂。RAB4A是受体从早期内体快速循环到细胞表面所必需的（Goueli等人，2012年摘要）。

细胞遗传学位置：1q42.13
基因座标（GRCh38）：1：229,271,110-229,305,893

▼ 克隆和表达
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哺乳动物的RAB蛋白与酿酒酵母YPT1和SEC4蛋白（与Ras相关的GTP结合蛋白参与分泌的调节）具有惊人的相似性。Zahraoui等（1989）分离出编码RAB4和其他几种人RAB蛋白的cDNA。参见RAB5A（179512）。预测的213个氨基酸的人类RAB4蛋白与大鼠Rab4和人类RAB2分别具有98％和50％的同一性。Northern印迹分析显示，在人成纤维细胞系中，RAB4基因以1.8-，3.1-和3.6-kb的mRNA弱表达。

▼ 测绘
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通过原位杂交，Rousseau-Merck等（1991）将RAB4基因分配给1q42-q43染色体。

Gross（2015）根据RAB4A序列（GenBank AF498934）与基因组序列（GRCh38）的比对，将RAB4A基因定位于1q42.13号染色体。

Barbosa等（1995）将人类基因座称为RAV4A，并通过种间回交分析将小鼠同源物定位到小鼠染色体8的远端。作者将Rab4b（612945）定位到小鼠近端染色体7。他们还报道了该基因的另外4个成员。小鼠Rab基因家族存在于小鼠2、9、12和13号染色体上。

▼ 基因功能
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使用酵母2杂交检测，Bielli等（2001）表明，小鼠细胞质动力蛋白亚基LIC1（DYNC1LI1; 615890）与GTP酶缺陷型突变体RAB4A相互作用。在人类细胞系中，LIC1和RAB4A以依赖完整微管的方式共定位于内体。Bielli等（2001年）得出的结论是，RAB4A-GTP通过与LIC1的直接相互作用，控制了动力蛋白向早期内体的募集并调节了早期内体的转运和分类。

通过筛选21种纯化的RAB GTPases，Goueli等人（2012）发现人TBC1D16（616637）增强了RAB4A的GTPase活性。HeLa细胞中TBC1D16的过表达导致RAB4A从内体膜释放到细胞质。在TBC1D16的TBC结构域中将催化精氨酸（arg494）突变为丙氨酸消除了该作用。全长TBC1D16或更短的同工型的过表达会减慢转铁蛋白（TF; 190000）的循环。TBC1D16的表达还促进HeLa细胞中EGF受体（EGFR; 131550）降解并降低EGFR信号传导。Goueli等（2012）得出结论，TBC1D16是RAB4A的GTPase激活蛋白，可调节转铁蛋白受体（TFRC; 190010）回收以及EGFR的交易和信号传递。

▼ 动物模型
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Odley等（2004年）开发了表达组成性活性（GTPase缺陷）或显性抑制性（非GTP结合）Rab4突变体的转基因小鼠。组成型活性Rab4的表达对心脏的结构或功能没有影响，但显性抑制性Rab4突变体削弱了β-2-肾上腺素能受体（ADRB2; 109690）对内源性和外源性儿茶酚胺的反应性。这些缺陷伴有奇异的囊泡结构以及在肌浆和肌膜下膜中Adrb2的异常积累。Odley等（2004年） 提出了进一步的证据，Rab4参与双向的肌膜水泡Adrb2交易，该交易在健康心脏中持续发生，是儿茶酚胺暴露后正常基线肾上腺素能反应和重新敏化所必需的。