GOODPASTURE 综合症

古德帕斯彻综合征是一种肺和肾的自身免疫性疾病。病毒和链球菌感染以及接触碳氢化合物烟雾被认为是可能的原因。已报告了三个家族病例（Gossain 等人，1972 年；Maddock 等人，1967 年），其中包括一对同卵双胞胎（D'Apice 等人，1978 年）。双胞胎中的一名在发病前曾在加油站加油两周；另一对双胞胎在发病前 5 天开始用矿物松节油细雾喷洒滚珠轴承。宿主因素可能是免疫反应基因。马多克等人（1967） 描述了两名男性堂兄弟姐妹患有古德帕斯彻综合征。

▼ 发病机制

特纳等人（1992） 证明 Goodpasture 抗原是 IV 型胶原蛋白的 α-3 链（COL4A3; 120070）。

哈德森等人（2003） 广泛回顾了 IV 型胶原蛋白的生物学及其与 Goodpasture 综合征的关系。他们指出存在两种形式：抗中性粒细胞胞质自身抗体（ANCA）阴性形式，存在于 75% 的病例中；ANCA 阳性形式，存在于 25% 的病例中。两者都具有针对 IV 型胶原蛋白 α-3 链 NC1 结构域的自身抗体，但 ANCA 阳性形式还具有针对髓过氧化物酶的抗体。 Alport 综合征患者移植后发生的 Goodpasture 综合征显示出针对 IV 型胶原蛋白的 α-3、α-4 和 α-5 链的 NC1 结构域的同种抗体。

佩琴科等人（2010） 分析了 57 名古德帕斯彻病患者的循环自身抗体和 14 名患者的肾结合抗体。针对 COL4A3 和 COL4A5（303630） NC1 单体的自身抗体在肾脏和肺中结合，表明这些单体作为自身抗原的作用。抗体与包含 COL4A5 NC1 单体中的 E（A） 区域和 COL4A3 NC1 单体中的 E（A） 和 E（B） 区域的不同表位结合，但它们不结合天然交联的 COL4A3-COL4A4（120131）- COL4A5 NC1 六聚体。佩琴科等人（2010） 得出的结论是，古德帕斯彻病的发展可能被认为是一种自身免疫性“适形病”。这涉及 COL4A3-COL4A4-COL4A5 NC1 六聚体四级结构的扰动，诱导 COL4A3 NC1 和 COL4A5 NC1 亚基发生致病性构象变化，进而引发自身免疫反应。

奥伊等人（2017） 表明，自身反应性 α-3（135-145） 特异性 T 细胞在 Goodpasture 病患者中扩增，并且在 α-3（135-145） 免疫的 HLA-DR15 转基因小鼠中，α-3（135-145） ）特异性 T 细胞浸润肾脏，小鼠患上古德帕斯彻病。 HLA-DR15 和 HLA-DR1 表现出不同的肽库和结合偏好，并在不同的结合寄存器中呈现 Goodpasture 表位。 HLA-DR15 转基因小鼠中的 HLA-DR15-α-3（135-145） 四聚体阳性 T 细胞表现出分泌促炎细胞因子的常规 T 细胞表型。相比之下，HLA-DR1和HLA-DR15/DR1转基因小鼠中的HLA-DR1-α-3（135-145）四聚体阳性T细胞主要是表达耐受性细胞因子的CD4+Foxp3+调节性T细胞（Treg细胞）。 HLA-DR1 诱导的 Treg 细胞赋予 HLA-DR15/DR1 转基因小鼠对疾病的抵抗力。 HLA-DR15+ 和 HLA-DR1+ 健康人类捐赠者表现出改变的 α-3（135-145） 特异性 T 细胞抗原受体使用。此外，古德帕斯彻病患者表现出克隆扩展的 α-3（135-145） 特异性 CD4+ T 细胞库。奥伊等人（2017） 的结论是，他们为 HLA 在自身免疫性疾病中的显着保护作用提供了机制基础，其中 HLA 多态性决定了自身表位特异性 Treg 细胞的相对丰度，从而导致自身免疫的保护或起因。

▼ 动物模型

卡鲁里等人（1997） 开发了一种新的人类抗肾小球基底疾病（GBM） 小鼠模型，以更好地表征细胞介导的损伤的遗传决定因素。该模型的研究结果表明，小鼠体内的抗 GBM 抗体仅在能够产生具有特殊 T 细胞库的肾炎淋巴细胞的 MHC 单倍型中促进疾病。