白细胞介素 1 受体相关激酶 1; IRAK1

IRAK

HGNC 批准的基因符号：IRAK1

细胞遗传学位置：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:154,010,507-154,019,902（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

促炎细胞因子白介素-1（IL1；参见 147760）的多效性生物活性由其 I 型受体（IL1R；147810）介导。 IL1 与 IL1R 的结合会触发信号级联，从而激活 NF-kappa-B（参见 164011）。曹等人（1996） 纯化了一种 IL1R 相关激酶 IRAK，并从人胚胎肾细胞中克隆了其 cDNA。推导的 712 个氨基酸蛋白质的计算分子量约为 76 kD。 IRAK 与 Pelle 具有显着的相似性，Pelle 是果蝇中激活 NF-kappa-B 同源物所必需的蛋白激酶。 Northern 印迹分析在所有检查的人体组织中检测到 3.5 kb 的转录物。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Thomas 等人（1999） 将 IRAK1 基因定位到染色体 Xq28。他们将小鼠 Irak1 基因定位到染色体 Xq29.52-q29.7。

▼ 基因功能

曹等人（1996） 发现，将过度表达 IL1R 的 HeLa 细胞或人胚胎肾细胞暴露于 IL1 会引起 IRAK 与 IL1R 复合物的快速结合以及 IRAK 的磷酸化。

Zhande 等人通过用脂多糖（LPS） 刺激表达 FADD（602457） 的人微血管内皮细胞，从而激活 TLR4（603030） 信号通路（2007） 表明 FADD 以死亡结构域依赖性方式减弱 JNK（MAPK8; 601158） 和 PI3K（参见 171834） 通路激活。缺乏 Fadd 的小鼠细胞表现出这些通路的过度激活。人类细胞中的免疫共沉淀和免疫印迹分析表明 FADD 与 IRAK1 和 MYD88（602170） 相互作用。 LPS 刺激增加了 IRAK1-FADD 相互作用以及复合物募集到激活的 MYD88。在缺乏 Irak1 的小鼠细胞中，Fadd 不与 Myd88 结合。 IRAK1 介导的 FADD 至 MYD88 的穿梭允许 TLR4 信号通路的受控和有限激活。强制 FADD 表达抑制 LPS 诱导的内皮细胞出芽，但不抑制 VEGF（VEGFA; 192240） 诱导的内皮细胞出芽。小鼠细胞中的 Fadd 缺陷会导致刺激 Tlr4 和 Tlr2（603028） 诱导的促炎细胞因子产生增强，但刺激 Tlr3（603029） 则不会，而 Fadd 的重建可逆转增强的促炎细胞因子产生。詹德等人（2007） 得出结论，FADD 是先天免疫信号传导中 IRAK1/MYD88 依赖性反应的负调节因子。

德拉米娜等人（2017） 报道了一名男孩患有包含 MECP2（300005） 和 IRAK1 的从头 Xq28 微缺失。与许多患有 MECP2 缺陷的男孩一样，该患者在 7 个月大时就过早死亡（参见《细胞遗传学》）。定量 PCR 和蛋白质印迹分析证实，患者成纤维细胞在 mRNA 和蛋白质水平上均缺乏 IRAK1 表达。患者成纤维细胞对所有测试的相关 TLR 激动剂反应不佳，表明在缺乏 IRAK1 的情况下 TLR 依赖性信号传导受损。然而，患者成纤维细胞中的 IL1R（IL1R1；147810）依赖性信号传导几乎未受损。患者成纤维细胞中的异位表达和正常成纤维细胞中的敲低分析证实，TLR 信号传导缺陷是由于 IRAK1 缺失所致。敲低 IRAK2（603304） 可阻断患者成纤维细胞中的 IL1R 信号传导，表明在缺乏 IRAK1 的情况下，IRAK2 至少部分补偿了 IL1R 下游的信号传导，但不能补偿 TLR 下游的信号传导。进一患者外周血单核细胞中所有测试的 TLR 激动剂和 IL1-β（IL1B；147720）均正常。作者得出结论，IRAK1 在人类血液单核细胞的骨髓和淋巴亚群中发挥冗余作用，但在 EBV-B 细胞和成纤维细胞中则不然。

▼ 细胞遗传学

德拉米娜等人（2017） 报道了一名男婴在 7 个月大时死于呼吸衰竭。他从出生起就出现了严重的问题，包括新生儿肌张力低下、哭声微弱、呼吸暂停和呼吸功能不全，在出生后的前 4 个月需要住院治疗。其他特征包括肢体肌张力减退、运动功能减退、间歇性强直、眼球接触不良且眼球运动异常以及癫痫发作。他是靠管子喂食的。住院期间，他因金黄色葡萄球菌导致轻度结膜炎、肺炎克雷伯菌导致尿路感染、鼻病毒感染导致支气管痉挛。他接种了疫苗，没有出现任何不良反应。他患有反复发作的呼吸衰竭：6 个月大时，其中一次发作期间出现发烧和 CRP 轻度升高；然而，在 7 个月大的时候，他出现了一次严重的吸入性肺炎，体温正常，CRP 仍然较低，表明感染期间炎症反应受损。 Array-CGH 分析发现染色体 Xq28 上有一个从头杂合的 101-kb 缺失，其中包括多个基因，最显着的是 MECP2（300005） 和 IRAK1。这些发现与 MECP2 相关先天性脑病的诊断一致（300673）。患者成纤维细胞中不存在IRAK1蛋白，并且成纤维细胞和患者来源的B细胞在体外对各种TLR激动剂表现出较差的反应。相比之下，患者外周血单核细胞对 TLR 激动剂反应正常，表明 IRAK1 具有细胞特异性作用。德拉米娜等人（2017） 指出，不可能将任何临床表型归因于 IRAK1 的缺乏，因为严重的呼吸衰竭和肺部感染常见于孤立的 MECP2 缺陷的男性患者。

▼ 分子遗传学

有关 IRAK1 基因变异与系统性红斑狼疮易感性之间可能关联的讨论，请参见 SLEB15（300809）。

▼ 动物模型

卡纳卡拉杰等人（1999） 确定 Irak 缺陷小鼠对白细胞介素 18（IL18; 600953） 的反应受损，通过 JNK 和 NFKB 激活进行测量。他们还指出，γ-干扰素（IFNG；147570）的产生严重受损，并且 IL18 诱导自然杀伤细胞的细胞毒性。鼠巨细胞病毒感染表明，IRAK 对于 IFNG 的产生至关重要，但对于 IL18 表达或 NK 细胞的细胞毒性不是必需的，这可以通过 IFNA（147660）/IFNB（147640） 来补偿。

托马斯等人（1999） 指出，Irak 缺陷小鼠能够存活并具有生育能力。他们观察到，当用 IL1 刺激时，Irak 基因敲除小鼠的成纤维细胞中 NFKB 的激活减少。响应肿瘤坏死因子（TNF；191160）的 NFKB 激活未受影响。单独用IL12（见161560）或与IL18组合处理脾细胞，但不能单独用IL18，导致产生正常量的IFNG。另一方面，Irak 缺失不会损害迟发型超敏反应或细胞介导的对细胞内细菌单核细胞增生李斯特氏菌感染的免疫。

雅各布等人（2009） 发现，小鼠中 Irak1 的缺失显着减弱了小鼠系统性红斑狼疮（SLE） 的血清学和细胞免疫表型，这些表型孤立归因于 Sle1 和 Sle3 易感位点（参见 SLEB15；300809）。

Chassin 等人使用缺乏 Tlr4 或 Irak1 的小鼠（2010） 证明 microRNA-146a（MIR146A; 610566） 介导 Irak1 的翻译抑制和蛋白水解降解，这足以诱导肠上皮先天免疫耐受并为新生儿提供免受细菌诱导的上皮损伤的保护。新生儿期上皮内内毒素的持续存在通过持续的 Mir146a 表达维持耐受性，并另外促进涉及细胞存活、分化和稳态的一组独特基因的转录。查辛等人（2010） 得出结论，新生儿肠上皮先天免疫耐受是限制信号传导的一个例子，以防止胎儿、新生儿和成人之间过渡期间细菌引起的肠上皮损伤。