SHORT综合征

缩写“ Short”是该综合症的代名词。H =关节或疝（尿道）或两者的过度伸展；O =眼压低 R = Rieger异常；T =出牙延迟。这个名字是由Gorlin（1975）命名的，他在2个兄弟中描述了这种综合症。

Dyment等（2013）指出，缩写（SHORT syndrome）的功能并未涵盖临床表型的全部范围，其中可能包括可识别的面部形像，包括三角形相，缺乏面部脂肪和发育不全的鼻翼，并伴有突出的小柱，以及几乎普遍的部分脂肪营养不良，胰岛素抵抗，肾钙化和听觉障碍。值得注意的是，发展里程碑和认知对于患有SHORT综合征的人都是正常的。

有证据表明SHORT综合征可能是由5q13号染色体上PIK3R1基因（171833）的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Sensenbrenner等（1975年）描述了一个6岁的女孩，患有Rieger异常，身材矮小以及面部和上肢部分脂肪营养不良。她还延迟了牙齿萌发，延迟了骨龄和关节的过度伸展。Gorlin（1975）在2个11岁和4岁的兄弟中报告了同样的情况。Gorlin（1975）建议常染色体隐性遗传，因为在1对父母中可能存在血缘关系。

Aarskog等（1983年）描述了一个来自挪威罗弗敦群岛的家庭，其中3代人中有4人因婴儿期而出现非进行性脂肪营养不良，主要影响面部和臀部。受影响的人还患有Rieger异常，中面发育不全，骨龄发育迟缓和发育不良。在2个姐妹中，有1个在55岁时患有葡萄糖耐受不良，而另一个在39岁时患有胰岛素缺乏性糖尿病。Aarskog等（1983）提出，由于他们的患者缺乏关节活动过度和较少的脂肪营养不良，他们的家庭有别于SHORT综合征。

Toriello等（1985年）报道了一个以脂肪萎缩，言语发育迟缓，触觉迟钝和身材矮小为特征的SHORT综合征患者。该男孩还患有耳聋，作者指出，以前没有在SHORT综合征中得到报道。斯特拉顿等（1989）报道了一个兄妹身材矮小，骨龄延迟，发育迟缓，先天性髋关节脱位和虹膜角膜异常，并在出生时或出生后不久出现青光眼。许多特征与SHORT综合征相似，但没有三角形的面部和脂肪萎缩。

Schwingshandl等（1993年）描述了一个具有SHORT综合征大多数典型特征的女孩，她在14岁时发展为非酮症性高血糖症。在16.5岁时，诊断出患有严重胰岛素抵抗的糖尿病。从很小的时候开始，该患者就出现了部分脂肪营养不良，巨眼泪和特殊的早衰样脸。在6岁时，检测到双侧感觉神经性听力损失。

边缘等（1994）也描述了SHORT综合征中的胰岛素抵抗性糖尿病。他们认为，脂肪组织中胰岛素受体功能的缺陷可能解释了这种疾病中脂肪储存的不足。

Bankier等（1995年）描述了一个英国家庭的三个成员和一个不相关的澳大利亚女孩中，三角形的脸，深陷的眼睛，微棘，小小的面部骨骼和狭窄的身材的关联。在澳大利亚女孩和英国母亲中发现虹膜间质缺失。英国女人的儿子也有感音神经性耳聋。Bankier等（1995）指出，症状复杂度与SHORT综合征相似，尽管所有4例患者的身高均偏低，并且未表现出关节过度伸展。Reardon和Temple（2008）报道Bankier等报道的女性患者中有1例（1995）成年后发展为肾钙化病。该患者的患儿在新生儿期被诊断出患有SHORT综合征，在2个月大时出现肾钙化病，血清和尿钙增加。

Sorge等（1996年）描述了一个9岁的意大利男孩，他的身材矮小，部分脂肪营养不良，面部畸形小，关节轻度过度伸展，眼压低，Rieger异常以及言语发展和牙齿萌发延迟。因为父亲和姐姐与义乌书有惊人的相似之处，所以Sorge等人（1996）提出了一个在这个家族中具有可变表达的常染色体显性基因。该姐妹患有双侧和对称晶状体混浊，以前在受影响的受试者或其亲属中没有报道过。Sorge等（1996年）表明该疾病由Aarskog等报道（1983）是同一疾病。

Brodsky等（1996）增加了先天性青光眼作为SHORT综合症的特征。他们的病人是一个9岁男孩，出生时角膜混浊，Rieger畸形和眼压升高。他还患有双侧感觉神经性听力丧失，身材矮小和轻度发育迟缓。脸部呈三角形，前额突出，眼睛深陷，鼻翼薄，中下脸比例较小。脸部和胸部的皮下脂肪减少了，而手又瘦又干，皱纹的皮肤，形成了早老的外观。据报道，一个父叔有类似的外表。

Koenig等（2003年）描述了一个身材矮小，早熟相，Rieger异常，出牙迟缓，轻度发育迟缓，特别是言语迟缓，以及身材矮小且缺乏皮下脂肪的母子。母亲的口服葡萄糖耐量测试表明对胰岛素具有抵抗力，而儿子在2岁时该测试正常。在回顾了报道的SHORT综合征病例后，Koenig等人（美国）（2003年）得出结论，在5个不同世代的家族性病例中，男性和女性患者受到同等的影响，并且男女之间的遗传支持常染色体显性遗传，在患病同胞和未受影响的父母中，可能伴有种系镶嵌。

Reardon和Temple（2008）报告了3例患者，其中包括Bankier等人先前报道的母子（1995年），患有全部患有肾钙化病的SHORT综合征的临床诊断。其中两名患者在婴儿期出现肾钙化病，并显示血清和尿钙升高。Reardon和Temple（2008）推测钙代谢紊乱可能是SHORT综合征以前未报道的特征。

Reis等（2011年）研究了一个诊断为SHORT综合征的6岁白人女孩，其眼部特征包括Rieger异常，先天性青光眼，微角膜和眼球震颤。她的身材矮小，体重增加较差，大头畸形，关节过度伸展，牙齿萌发延迟，上躯干和头部的皮下脂肪减少以及面部畸形，包括额头突出，眼睛凹陷，下巴小和鼻孔发育不良。她的听力正常，手脚很小，结构正常，脐带被描述为“有点囊肿”，皮肤轻度增加。脑MRI显示正常结构。

阿维拉等（2016年）回顾了包括基因确诊的SHORT综合征在内的32例患者的临床特征，其中包括8例新近确定的患者。SHORT首字母缩写词中描述的主要功能并未得到普遍认可，只有一半（52％）具有4个或更多的经典功能。最常见的特征包括子宫内和产后生长受限，脂肪萎缩以及特征性的面部形像，其特征是具有前额突出，前额三角形，面部表情深沉的眼睛，发育不良的鼻翼，中脸发育不全，下巴小，耳朵低垂的早老外观。和低下的嘴。29例中只有10例发现了关节伸直或腹股沟疝，30例中有13例发现了Rieger异常，尽管有些患者还有其他前房缺损。17名患者中有13名发现胰岛素抵抗，阿维拉等（2016）得出结论，该疾病的主要特征值得监测，包括脂肪萎缩和胰岛素抵抗，SHORT综合征的次要特征应包括出牙延迟，皮肤薄皱纹，语言障碍，感觉神经性耳聋，关节过度伸展和腹股沟疝。

▼ 细胞遗传学
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Karadeniz等人在一位患有Rieger综合征（180500）和多囊卵巢（参见184700）的母亲和一个表现出SHORT综合征的儿子中（2004年）确定在（1; 4）（q31.2; q25）易位。因为Rieger综合征可能是由4q25号染色体上的PITX2基因（601542）突变引起的，所以Karadeniz等人认为（2004）建议这两个综合症可能代表一个单一的条件，反映该基因的可变表达。

Reis等人在一个6岁的白人女孩中，拥有完整的包括SHORT综合征在内的特征星座，其中对PITX2的筛查显示出正常的序列和拷贝数（2011）确定了杂合性在染色体14q22.1-q22.2上的2.263-Mb缺失，包括BMP4（112262）和其他13个基因。最小删除间隔为chr14：51,402,258-53,665,008，最大间隔为chr14：51,400,039-53,667,259（NCBI36）。定量PCR证实了BMP4的1个拷贝的缺失和OTX2基因的两个拷贝的存在（600037）。患者的母亲高度近视，但眼部和全身功能正常，没有证据表明BMP4缺失。未受影响的父亲无法进行测试。Reis等（2011年） 提示SHORT综合征可能是一种连续的基因缺失综合征，除了BMP4外，还需要删除1个或多个其他基因。

▼ 分子遗传学
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Thauvin-Robinet等人通过全外显子组测序对2名无关的SHORT综合征患者进行了测序（2013年）确定了PIK3R1基因的从头突变（171833.0002和171833.0003）。从另外3个家庭的4个受影响个体中筛选PIK3R1的突变，包括先前由Bonnel等研究的患者（2000），揭示了在所有4名患者中的复发性替代（R649W；171833.0004）。Thauvin-Robinet等（2013年）然后在另外14个不相关的异质性临床组中对PIK3R1进行测序，该组不相关的个​​体存在严重的胰岛素抵抗和/或伴有畸形特征和生长迟缓的广义脂肪萎缩症，这些患者先前未诊断出SHORT综合征，并且在与已知的脂肪营养不良相关的突变中呈阴性基因。14例患者中有3例具有PIK3R1突变，包括1例复发性R649W替代，另一例在R649处重复1 bp（171833.0005）。

最初由Aarskog等人描述的3代挪威人患有SHORT综合征（1983），Chudasama等（2013年）进行了全外显子组测序，并发现了PIK3R1基因（R649W）中的杂合错义突变，与家庭中的疾病隔离开来，并且在340个挪威对照组中未发现。最初由Koenig等人报道的来自德国母亲和儿子的SHORT综合征的Sanger DNA测序（2003），揭示他们也是PIK3R1 R649W突变的杂合子。单倍型分析表明，该突变位于两个家族的不同背景上，表明它们源自两个孤立的突变事件。

Dyment等（2013年）对一个患有Short综合征的女孩及其未受影响的父母进行了全基因组测序，并发现了与疾病隔离的PIK3R1基因（171833.0006）的移码突变。对另外3个SHORT先证者中PIK3R1的分析显示，受影响的母亲和来自英国一家的2个儿子的R649W突变最初由Bankier等报道（1995年），并由Reardon和Temple（2008年）重新研究，并发现了另一例患者。在第三例患者中发现了PIK3R1的无意义突变。在先前由雷顿和邓普（2008）研究的一个被诊断患有SHORT综合征的10岁男孩中，通过全外显子组测序未检测到致病变异；PIK3R1的覆盖范围非常好，并且没有任何结构变异的证据。Dyment等（2013年）指出，尽管男孩表现出SHORT综合征的几个核心特征，但他的面部特征似乎与突变阳性个体截然不同。作者认为，Short综合征是一种高度特异性的诊断，严重依赖于面部格式塔。

关联待确认

有关SHORT综合征与PRKCE基因变异之间可能联系的讨论，请参见176975.0001。