生长激素缺乏症，部分孤立; GHDP

有证据表明，孤立性部分生长激素（GH; 139350） 缺乏症（GHDP） 是由生长激素促分泌素受体基因（GHSR; 601898） 中的杂合、复合杂合或纯合突变引起的） 位于染色体 3q26 上。

▼ 分子遗传学

潘特尔等人（2006） 对 41 名特发性身材矮小先证者和 51 名单纯生长激素缺乏症先证者进行了 GHSR 基因突变筛查，并在 2 名无关摩洛哥家庭的先证者中发现了相同的突变（A204E; 601898.0001）。先证者中未发现 GH1（139250） 或 GHRHR（139191） 基因突变。在近亲家庭1中，先证者的突变是纯合的； 2 名受影响的同胞和受影响的父母均为突变杂合子，一名未受影响的同胞的身高处于正常范围的较低范围（低于平均值 -1.1 标准差）。在家庭 2 中，先证者和她受影响的父亲都是突变杂合子，2 个未受影响的同胞也是如此，其中 1 个身高正常，另一个处于正常的低范围内（低于平均值 -1.2 SD），这与不完全外显率和可变的表现力。潘特尔等人（2006） 指出，其中 2 名受影响的儿童具有与特发性身材矮小相一致的表型，而另外 2 名经测试证实患有孤立的生长激素缺乏症。在 100 名摩洛哥对照者中未发现该突变。功能研究表明，突变导致受体的细胞表面表达减少，并选择性损害 GHSR 的组成活性，同时保留其对生长素释放肽的反应能力。作者认为这些家族的生长障碍是常染色体显性遗传。

在一名 17.4 岁男性先证者中，身材矮小，内分泌分析符合部分 IGHD，Pantel 等人（2009） 分析了 3 个候选基因 GH1、GHRHR 和 GHSR，并鉴定了 GHSR 基因中无义突变和错义突变的复合杂合性（W2X, 601898.0002 和 R237W, 601898.0003）。先证者最初在 5 岁时出现阵发性腹痛、呕吐、低血糖和酮症，伴有产后生长迟缓。他的 IGF1（147440） 水平明显较低，并且对激发试验的 GH 反应较低，但没有其他垂体激素缺乏症。通过核磁共振检查，他的脑下垂体大小低于正常水平。他对 GH 治疗有反应，并从 15 岁时开始延迟青春期；在接受 GH 治疗期间，不明原因的腹痛、呕吐和酮症反复发作，但没有出现低血糖。他未受影响的母亲和未受影响的兄弟是错义突变的杂合子；他的父亲身材正常，但据报道青春期延迟，是无义突变的杂合子。他的母亲有一个表弟，身材非常矮小（成人身高138厘米）。体外表达实验表明，R237W突变将导致受体的组成活性部分丧失，而其对ghrelin的反应能力及其细胞表面表达均得以保留。