白血病，慢性淋巴细胞，易感性，4

CLLS4

细胞遗传学位置：6p25 基因组坐标（GRCh38）：6:1-7,100,000

有关慢性淋巴细胞白血病（CLL） 遗传异质性的表型描述和讨论，请参阅 151400。

▼ 测绘

迪贝尔纳多等人（2008） 对 299,983 个 CLL 标记单核苷酸多态性（SNP） 进行了全基因组关联研究，并在另外 2 个系列（总计 1,529 个病例和 3,115 个对照）中进行了验证。作者确定了 6 个先前未报告的 CLL 风险等位基因。迪贝尔纳多等人（2008） 发现与 rs872071 和 rs9378805 的关联最强，它们对应到包含 IRF4 基因（601900） 的染色体 6p25.3 上的 97 kb 连锁不平衡块。 SNP rs872071 定位在 IRF4 的 3 素非翻译区（UTR） 内，rs9378805 将 10 kb 着丝粒定位到 IRF4 的 3 素非翻译区（UTR）。与 rs872071 相关的效应的总体估计为优势比趋势为 1.54，95% 置信区间为 1.41 至 1.69，P 值为 1.91 x 10（-20）。 rs872071 的基因型足以捕获所有基因座变异。 IRF4 是 CLL 易感性的强候选基因，是淋巴细胞发育和增殖的关键调节因子。迪贝尔纳多等人（2008） 研究了 rs872071 基因型与 Epstein-Barr 病毒（EBV） 转化淋巴细胞中 mRNA 表达之间的关系。表达与基因型呈剂量依赖性显着相关（P = 0.042），较低的表达与风险等位基因相关。迪贝尔纳多等人（2008） 认为这一观察结果与一个模型是一致的，在该模型中，因果变异通过减少 IRF4 表达来阻止记忆 B 细胞的转变，从而影响风险。

Crowther-Swanepoel 等人使用一组 SNP 标记（2010） 生成了 6p25.3 的精细图谱，并将与 CLL 相关的信号缩小到 IRF4 3 素 UTR 内的 18 kb DNA 片段。对欧洲受试者的这一片段进行重新测序，发现了 55 个常见的多态性，其中包括 13 个高度相关的候选因果变异。一项大型病例对照研究表明，除 4 种变异外，其他所有变异都可以以 95% 的置信度排除。这 4 个 SNP 对应到 IRF4 3-prime UTR 的 3-kb 区域，与差异 IRF4 表达的关联的因果基础一致。

▼ 动物模型

新西兰黑（NZB） 小鼠通常在 12 月龄左右自然发生迟发性 CLL，其恶性 CLL 克隆源自 B1 细胞。马等人（2013） 在 NZB 背景上生成 Irf4 杂合突变小鼠（NZB Irf4 +/- 小鼠）。他们发现，一些 NZB Irf4 +/- 小鼠在 3 个月大时就可以检测到 CLL 细胞，并且 80%​​ 的 NZB Irf4 +/- 小鼠在 5 个月大时出现 CLL。 Irf4 +/- B1 细胞表现出延长的存活率、加速的自我更新和分化缺陷。 NZB Irf4 +/- 细胞对细胞凋亡具有抵抗力，但高水平的 Irf4 会抑制其存活，这种效应在人类白血病细胞系中也可见。高水平的 Irf4 以孤立于 Irf4 DNA 结合结构域的方式抑制 Akt（164730） 活性。马等人（2013）的结论是，低水平的IRF4与CLL的发展之间存在因果关系，并且IRF4是CLL发病机制的调节因子。