颅前鼻窦发育不良

颅前额肌综合征是一种X连锁发育障碍，与杂合男性相比，杂合女性的严重性反常。雌性有额鼻发育异常，颅面不对称，颅突狭窄，双裂的鼻尖，指甲凹陷，发际和胸骨骨骼异常，而雄性通常仅表现出过度肌肉发达（Twigg等，2004；Wieland等，2004）。

有证据表明颅前鼻窦综合征（CFNS）是由Xq13染色体上EFNB1基因（300035）的突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Cohen（1979）将CFNS鉴定为额鼻发育异常的亚组。CFNS的女性特征是体力亢进，冠状颅窦突变，颅面不对称，额头凸起，睑裂下垂，鼻尖裂开，纵向开槽的指甲和其他指趾异常（Vasudevan等人，2006年）。

Pruzansky等（1982年）描述了一个受广泛影响的家庭，其中14名女性和1名男性患有CFNS。

Kwee和Lindhout（1983）报道了一个2岁男孩，出生于荷兰以外血缘的父母，他的头颅表现为宽头，突出的前额，眶上脊缩回，严重的眼球过度伸缩，睑裂向下倾斜，鼻梁宽和鼻翼宽。嘴是帐篷形的，上唇有假c裂状的and骨，上颚弓高。耳朵又厚又低，耳朵短而没有织带。右手拇指宽大，尖端部分裂开，指甲宽阔，凹入且纵向裂开。X线片显示拇指远端指骨重复。在婴儿期，手术切除了这只手的粗略的后指，其他几只手指和脚趾的指甲也显示出正中纵裂。此外，还有双边隐睾症。颅骨X线显示冠状缝线的滑膜增生，CT扫描显示心室系统扩大，而没有明显的结构畸形。先证者的第二个表亲也有远端指骨的单侧重复，有凹入的指甲和发育不良的脚趾甲，但没有其他异常。其他家庭成员表现出一个或多个较小的异常，包括纵向裂开的指甲，宽阔的拇指和第一只脚趾，过度伸缩和/或下睑裂。

莫里斯等（1987年）描述了一个4代家庭，其中6人患有额鼻发育异常并伴有颅外异常。所有受影响的人都患有玻璃体肥大，双歧或宽大的鼻子，并且上颚呈拱形。唇裂和pa裂存在于1中，Sprengel异常存在于2中，锁骨假关节在2中，在胸膜外露在3中，diaphragm肌疝在2中，宽头趾在4中，指甲的纵向凹槽在5中，披肩阴囊在2中3名男性，其中1名患有一级尿道下裂，在1名中有轻度发育迟缓（1987）审查了报道的家庭，包括雷诺兹等人（1982），Slover和Sujansky（1979）以及Pruzansky等人（1982）。受影响男性的所有女儿均受到影响，这一发现与X连锁显性遗传一致。

Hurst and Baraitser（1988）在这种情况下证实了女性的优势，并指出他们的所有患者都拥有浓密而浓密的头发。史密斯等（1989年）描述了一个3代家庭。除了冠状颅突狭窄和面部变化外，还存在手指，脚趾和纵向开槽的指甲。受累程度较轻的男性没有颅骨融合症，但确实表现出肌肉过度紧张，宽大的脚趾和指甲凹陷。史密斯等（1989年）提供了Slover和Sujansky（1979年）报道的家庭的随访资料。5个女儿都受影响，而3个儿子都正常。

由于在CFNS中没有组织增生的证据，Michels等人（1989）建议将该疾病命名为颅前额肌肌营养不良。他们报告了受影响的母女，他们的髋关节和肩关节外展受限。此外，母亲患有腋窝性翼状gia肉，左耳先天性足板固定，右感觉神经性听力减退和前臂内旋受限。Kapusta等（1992年）报道了一名患者，该患者是文献中仅次于男性的第二例，具有经典CFNS的所有临床特征。

Devriendt等（1995）报道了母子的颅前鼻不典型增生，进一步说明了在这种疾病中的两个无法解释的观察结果：女性临床表现更为严重，流产发生率增加。

Saavedra等人（ 1979年至1993年）在墨西哥城研究的41例CFNS患者的综述中进行了回顾（1996）报道了女性的几种不同寻常的表现，包括浓密，发丝和卷发（49％），前颅骨双歧（6％），腋窝性翼状gia肉（9％），单侧乳腺增生，青春期（11％）和不对称下肢短小（14％）。

McGaughran等（2002年）报道了CFNS的父母。女儿还患有diaphragm肌疝。McGaughran等（2002年）指出，这是第一例女性报告的CFNS与diaphragm肌疝相关的病例，并建议由Morris等报道的兄弟（1987年），CFNS和diaphragm肌疝患者患有Teebi综合征（145420）。

Wieland等（2002年，2004年）报道了一个5代德国家庭，其中有6名女性具有CFNS特征，包括超视，眼眶不对称，头畸形，短指畸形和Sprengel畸形（184400）。一名受影响的成员，有4例流产，子宫呈弓形。她还有卷发，指甲凹陷和单侧乳房发育不全。患病女性的一个儿子被认为是由于超视力而受影响的，在9岁时其内can距离大于第97个百分位。一名男性有2个受影响的女儿，没有其他孩子被判定为未受影响或最多有“微小症状”。Wieland等（2004年）报告了另外2个CFNS家庭；其他可变特征包括胼胝体的发育不全，组织异常和脊柱侧弯。

Vasudevan等（2006年）报道了2个不相关的家庭，其中一个母亲和儿子通过分子分析证实患有CFNS。母亲俩都有CFNS的经典特征。两个儿子都没有其他畸形的颅面部特征，只是畸形棘突，但都患有先天性diaphragm肌疝。

Hogue等（2010年）报道了父亲和女儿患有CFNS和EFNB1基因的截短突变（300035）。父亲表现出超视力和寡妇的高峰，并已通过外科手术矫正了眼睑的肉眼，而女儿则表现出超视力，双鼻尖，寡妇的高峰，额叶顶突和加宽的异位缝合。父亲的祖母没有上肢不适，但是左五趾发育不良，并且有报告的“胸部畸形”没有得到检查。此外，母亲先前还曾对患有先天性diaphragm疝的女性胎儿进行过治疗性流产。Hogue等（2010）建议先天性diaphragm肌疝患者应考虑CFNS。

▼ 遗传
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Rollnick等（１９８１）提出了一个最合理的谱系解释，该谱系被解释为表明具有“代谢干扰”的Ｘ连锁遗传，这是约翰逊（１９８０）在理论基础上提出的一种模式。Johnson（1980）提出，由于2个等位基因的不良相互作用，某些疾病可能仅在杂合子中出现，当纯合子或半合子均不出现异常时。

雷诺兹等（1982年）报道了一个3代家庭，其中4名女性和1名男性受到了影响。继承方式尚不清楚。

Young and Moore（1984）提出，CFNS对男性可能是致命的。Reich等人对21名与CFNS及其家人无关的患者进行了研究（1985年）建议基于2个明显的男性对男性遗传实例的常染色体显性遗传。仍然有过多的女性（19：2）无法解释，但是家庭历史阳性先证者中有12位同胞中有10位是男性这一事实似乎阻止了男性的半致死性。

在Kumar等人报道的家庭中（1986），性状也许发生了在5世代的6名女性。萨克斯和弗兰纳里（Sax and Flannery，1986）回顾了8个家谱，并增加了第九。他们得出的结论是，隔离不适合常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传，X连锁显性遗传或X连锁隐性遗传。

Kere等（1990）描述了在一个3世代家庭中颅前额肌发育不良的可变表达。有3名受到严重影响的女性，其中2名是貌似健康的父母的女儿。两名男性亲属，包括两个受影响女儿的父亲，患有眼眶部超精症和其他轻微异常。Kere等（1990）得出结论，基因的表达被受试者的性别所修饰。

关于9例CFNS患者的描述，Kapusta等人（1992年）评论了家族发生的异常模式：虽然受影响的女性显然以与儿子和女儿同等的比例遗传了该疾病，但他们指出，尚无男女之间遗传的文献（Grutzner和Gorlin，1988年）。系列中的两个受影响的父亲有一个未受影响的儿子。除了已发布的信息外，还复制了8位受影响的男性，其中21位女性全部受影响，8位男性均未受影响。

Saavedra等人在1979年至1993年间于墨西哥城研究的41例CFNS患者中（1996）发现35是女性，6是男性。尽管大多数病例是零星的，但发现了7个家族病例。他们指出，尚未观察到男女之间的遗传。他们认为CFNS是一种“尚未完全了解的X连锁障碍”。

▼ 测绘
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Wieland等（2002年）描述了一个CFNS的德国家庭，其中的基因座似乎对应到X染色体的着丝粒区域Xq12，而不是Feldman等人先前提出的Xp22（1997）和Muenke等（1997年）（见下文）。Wieland等（2002年）表明受影响的女性随机X灭活，并主张与X连锁遗传代谢的干扰作为谱系模式的解释。

可能的遗传异质性

McPherson等（1991）报道了一位女性，典型的CFNS表现为超精症，鼻子稍双裂，头颅鼻甲，肩膀倾斜，轻微的指趾异常，身材矮小和中度智力低下，其终末期也缺失Xpter-p22.2。表型正常的母亲的染色体正常。Muenke（1996）研究了两个与Xp22断裂相关的CFNS孤立病例，确定了越过断裂点的YAC。

通过对12个CFNS家族的连锁分析，Feldman等人（1997）和Muenke等（1997年）将该疾病对应到Xp22上的13-cM区间（对于DXS8022，在theta = 0.0时最大2点lod评分；在DXS1224处的多点lod评分为5.08）。对这些家庭进行的详细表型分析表明，女性受到的影响要大于男性。受影响的男性表现出唯一的症状是体肌过度活动，与女性亲属的发现相反，没有人发生冠状突触。在女性中，发现的结果包括严重的过度肢体活动，鼻根极宽，严重的颅面不对称，包括可能由单冠状突触引起的眼眶不对称。

▼ 分子遗传学
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Wieland等在3个与CFNS无关的家庭的受影响成员中（2004年）在EFNB1基因（识别突变300035.0001 - 300035.0003）。

Twigg等在来自20个无关家庭的CFNS中的24名受影响女性中（2004年）确定了EFNB1基因17个不同的突变（见例如300035.0004 - 300035.0007）。

在38名无关的CFNS患者中，Wieland等人（2005年）确定了EFNB1基因中的33种不同突变，包括26种新突变。家族性病例9例，散发性29例。

Wieland等（2007年）在13例CFNS患者中的10例中发现EFNB1基因突变。其余3例患者具有EFNB1及其邻近基因OPHN1（300127），PJA1（300420）和EDA（300451）的连续基因缺失。

沃利斯等（2008年）分析了35例不相关的CFNS患者（16例散发和19例家族性）的EFNB1基因，并鉴定了19例突变。作者指出，迄今为止公布的129例CFNS病例中，有33例（20％）在EFNB1基因中没有可识别的突变，并建议这些病例可能涉及误诊，未检测到大的缺失或重排，或EFNB1编码区以外的突变，镶嵌或其他CFNS基因座。

Wieland等（2008年）表明，源自具有杂合性EFNB1突变的女性患者的培养成纤维细胞同时表达了突变型和野生型EFNB1，并且在克隆扩增后，有可能在体外分离表达野生型和突变型EFNB1的细胞，表明它们携带2个不同的细胞群关于EFNB1基因的功能。这些结果支持细胞干扰是CFNS女性表型更为严重的原因。在轻度感染的半合子携带者男性中不会发生这种情况。

在6名被诊断为CFNS的受严重影响的男性中，先前有2人被报道（Kwee和Lindhout ，1983；Kapusta等，1992），Twigg等（2013）分析了多个组织样本和鉴定镶嵌突变在基因EFNB1所有6名患者中（参见，例如，300035.0010 - 300035.0012）中，用15％和69％之间的突变体细胞的水平。所有6例患者均已记录冠状颅突水肿并表现出严重的玻璃体肥大。其他特征包括胼胝体发育不全，双歧鼻尖，指甲纵向裂开，隐睾和轻度学习障碍。Twigg等（2013年） 注意到这些结果表明，在X型显性遗传障碍中，镶嵌男性比结实性男性更严重，并且为细胞干扰机制提供了进一步的支持，而后者通常与女性X失活有关。