婴儿唾液酸储存病； ISSD

婴儿型唾液尿症
N-乙酰神经氨酸贮积症
娜娜储存病； NSD

有证据表明婴儿唾液酸贮积病（ISSD） 是由染色体 6q13 上的 SLC17A5 基因（604322） 的纯合或复合杂合突变引起。

Salla 病（604369） 是一种等位基因疾病。

▼ 说明

唾液酸贮积病是常染色体隐性神经退行性疾病，可能表现为严重婴儿型（ISSD） 或芬兰流行的缓慢进展的成人型（萨拉病）。主要症状为肌张力低下、小脑性共济失调、智力低下；婴儿病例中也存在内脏肿大和粗糙的特征。 MRI 已记录进行性小脑萎缩和髓鞘形成障碍。电子显微镜研究中发现溶酶体增大，患者在尿液中排出大量游离唾液酸（Verheijen 等，1999）。

▼ 临床特征

Tondeur 等人描述了婴儿唾液贮积病（1982） 并由 Thomas 等人研究（1983）。 Tondeur 等人报道的南斯拉夫父母无亲缘关系的婴儿儿子和女儿（1982） 的临床病程比 Salla 病（604369） 严重得多。同胞们面容粗糙，肝脾肿大，精神运动性迟缓，肤色出乎意料地白皙。电子显微镜显示多糖样材料的普遍溶酶体储存。尿液和培养的成纤维细胞的生化分析显示未结合的（游离）唾液酸水平增加。尽管在报告发布时，两个兄弟姐妹都还活着，但据说最大的兄弟姐妹已经 4.5 ，处于生命末期。 3岁时，球结膜毛细血管出现动脉瘤样扩张。除了腹股沟疝气在1周时修复外，他出生时一切正常。发育异常在 5 个月大时首次出现，此后逐渐发展。托马斯等人（1983） 发现，通过相差显微镜观察，未染色和未固定的培养成纤维细胞显示出许多类似蜂窝的空泡结构。固定后的电子显微镜显示，蜂窝状结构是由大量紧密堆积的细胞质膜结合液泡形成的。对粗超声处理的生化研究表明，存在具有唾液酸特征的酸溶性物质，其含量是正常水平的 4 至 7 倍。定量研究表明，每毫克蛋白质含有 39.8 纳摩尔的游离唾液酸，而正常情况为每毫克 1 至 2 纳摩尔。结合唾液酸水平处于正常上限。将成纤维细胞与氚化的 N-乙酰基-甘露糖胺一起孵育后，游离唾液酸的放射性增加了 7 倍（超过正常值），而标记的结合唾液酸则没有增加。

史蒂文森等人（1982）报道了一例婴儿期发病且表现严重的唾液尿症。尿液、血清和细胞胞浆中的游离唾液酸升高。

汉考克等人（1982） 报道了一名患者，其组织中游离 NeuAc 大量积累，溶酶体储存异常，该患者经历了暴发性临床病程，最终在 5 个月时死亡。尿液中游离唾液酸的含量比 Salla 病患者增加了约 20 倍，增加了 15 至 30 倍。

鲍姆科特等人（1985） 报道了一名早发性唾液酸贮积病患者，其早期临床病程与 Salla 病相似，但具有该疾病中未提及的临床和骨骼异常。

在 3 名患有不同形式的 N-乙酰神经氨酸（NANA） 贮积病的患者中，在培养的成纤维细胞中发现溶酶体中游离 NANA 积聚，表明存在转运缺陷（Mancini 等，1986）。其中一个样本来自一名患有 Salla 病的患者，第二个样本来自一名患有严重 NSD 的婴儿，第三个样本来自一名患有较轻婴儿型的儿童。

托马斯等人（1989） 证明了最初的法国唾液尿症患者（269921） 和 Hancock 等人报道的患者之间存在显着的细胞差异（1983），史蒂文森等人（1983） 和 Tondeur 等人（1982）患有婴儿唾液酸贮积病。鉴于相差显微镜和免疫化学研究显示ISSD细胞内的细胞内包涵体存在异常储存，Thomas等人（1989） 在法国唾液酸细胞中没有发现任何亚细胞细胞器内储存的形态学证据。此外，对胶体二氧化硅梯度进行的比较亚细胞分级分离研究表明，ISSD 细胞中过量的唾液酸位于轻（浮力）溶酶体部分内，而唾液酸细胞中过量的游离唾液酸则位于细胞质部分中，而没有发现溶酶体部分内的储存增加。 Salla 病主要发生在芬兰人群中，也是唾液尿症的一种形式。 Thomas（1989） 认为 Salla 病和 ISSD 可能都是由溶酶体跨膜转移缺陷引起的，导致游离唾液酸在溶酶体中储存。与 Salla 病不同，ISSD 没有特定的种族患病率；它表现为严重的内脏受累、多发性骨发育不全、精神运动迟缓和过早死亡。

曼奇尼等人（1991） 证明了人溶酶体膜中唾液酸的质子驱动载体。这种转运蛋白与之前在大鼠肝脏中发现的转运蛋白具有相似的特性。通过测量标记葡萄糖醛酸的摄取动力学，他们排除了超过 1 个酸性单糖载体的存在。对来自不同临床形式的唾液酸贮积病患者的培养成纤维细胞的溶酶体膜囊泡中标记的唾液酸和葡萄糖醛酸的摄取研究表明，载体介导的两种糖的转运存在缺陷。通过观察来自 5 个不相关的专性杂合子的淋巴母细胞来源的溶酶体膜囊泡的转移率降低、半正常，提供了进一步的证据，表明酸性糖的转移缺陷代表了唾液酸贮积病的主要遗传缺陷。这是首次观察到多种生理化合物的人类溶酶体转运缺陷。布洛姆等人（1990）还证明了这些疾病中葡萄糖醛酸和其他酸性单糖从溶酶体中排出的缺陷。

曼奇尼等人（1992） 描述了一名患有游离唾液酸贮积病的 10 岁男孩。一个不寻常的特征是轻微的角膜混浊。他们指出，患者的多形核白细胞的唾液酸含量增加了 10 至 30 倍，并且父母的唾液酸含量略有增加；他们认为这是识别杂合子的一种方法。

Berra 等人对一名因 ISSD 诊断而死亡的 3 个月大婴儿的组织进行了研究（1995）通过电子显微镜证实了该疾病的溶酶体性质。他们发现游离唾液酸和总唾液酸的量显着增加，并证实只有来自溶酶体区室的酸性单糖转运参与了ISSD的发病机制。

莱米尔等人（1999）报告了 3 个新的 ISSD 病例，并回顾了有关另外 24 个病例的文献。这3例新病例的表现各不相同：第一个患有肾病综合征，第二个患有胎儿和新生儿腹水，第三个患有胎儿腹水和食管闭锁III型。面部粗糙、肤色白皙、肝脾肿大和严重的精神运动迟缓是常见的症状。进行肾脏检查的 7 例病例中有 4 例出现肾病综合征。 21 例中有 13 例（60%）表现为胎儿/新生儿腹水；莱米尔等人（1999）建议ISSD应进入具有贮积病表型的胎儿水肿的鉴别诊断。 12 例中有 9 例出现心脏扩大。角膜始终清晰，7例中有5例出现眼底白化。多发性骨发育不全并不明显。 9 例中有 3 例骨髓穿刺呈阴性。死亡通常发生在婴儿期（范围为 1 个月至 3.3 ，n = 20，平均 13.1 个月）；所有报告的死亡都是由呼吸道感染引起的。

▼ 诊断

产前诊断

Lake 等人在一对双胞胎妊娠中，曾生过一个孩子，但在 17 个月大时死于婴儿唾液酸贮积症（1989） 通过对双胞胎的绒毛膜绒毛样本进行显微镜和生化分析发现，其中 1 人受到影响。进行了选择性堕胎。未受影响的双胞胎平安地完成了怀孕。

Lefebvre 等人记录了复发性非免疫性胎儿水肿作为唾液酸贮积病的表现（1999）。 2 名胎儿在妊娠中期超声检查中被诊断出胎儿水肿。唾液酸贮积症的诊断基于羊水和胎儿细胞培养物中游离唾液酸的高水平以及胎儿病理学检查的特定组织学特征。胎盘绒毛切片显示滋养层细胞和霍夫鲍尔细胞的细胞质中存在大量空泡，肝脏切片显示肝细胞中的细胞质空泡，切片显示肾小球足细胞细胞质的变化。

▼ 测绘

哈塔贾等人（1994） 将 Salla 病基因座定位于染色体 6q。 Schleutker 等人提出了生化结果的相似性（1995） Salla 病和 ISSD 代表等位基因疾病，尽管它们的临床表型截然不同。施洛伊克等人（1995） 报道了在 50 个芬兰 Salla 病家族和 26 个与受芬兰型 Salla 病（“中间型”）影响的芬兰人没有家谱联系的 50 个芬兰 Salla 病家族和 26 个非芬兰家庭中进行的关联研究，以支持这一建议。该疾病的形式，或婴儿形式的唾液酸贮积病。发现与 6q14-q15 上相同基因座的连锁。使用位点 D6S280 的微卫星标记获得了 17.30 的最高 Lod 分数。当在连锁分析中采用连锁不平衡时，他们可以进一步将基因座分配到紧邻标记基因座D6S406。连锁不平衡有助于将关键染色体区域限制在大约 80 kb，完全在定位克隆技术的限制范围内。对芬兰 Salla 病染色体的单倍型分析揭示了 1 种常见的单倍型，这种单倍型在大多数患有芬兰型 Salla 病的非芬兰患者中也出现过。这种祖先单倍型与在 ISSD 患者中观察到的不同，后者具有不同的共同单倍型。中间情况可能代表复合杂合子。他们缺乏 ISSD 典型的胎儿和新生儿表现，但比 Salla 病患者受到的影响更严重。施洛伊克等人（1995） 研究了 3 个这样的家族，每个家族的 1 条染色体上都携带芬兰 Salla 病单倍型。

▼ 分子遗传学

Verheijen 等人（1999） 使用位置候选基因方法来鉴定基因 SLC17A5，该基因编码蛋白质唾液酸蛋白，具有属于阴离子/阳离子同向转运体（ACS） 家族的预测转运功能。他们在 5 名患有 Salla 病的芬兰患者中发现了纯合 SLC17A5 突变（R39C；604322.0001），在 6 名不同非芬兰人种的 ISSSD 患者中发现了 6 种不同的 SLC17A5 突变。

▼ 历史

Schleutker 等人利用编码溶酶体膜蛋白 LAMPA（153330） 和 LAMPB（309060） 的 2 个基因的 DNA 多态性（RFLP）（1991） 可以证明与 Salla 病表型没有联系，因此将这些基因排除在候选基因之外。