免疫失调和全身性过度炎症综合征; IMDYSHI

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，家族性，6 ，前； FHL6，前

有证据表明免疫失调和全身性过度炎症综合征（IMDYSHI） 是由染色体 1q25 上 RC3H1 基因（609424） 的纯合突变引起的。据报道，有一名这样的患者。

▼ 说明

免疫失调和全身性过度炎症综合征（IMDYSHI）是一种常染色体隐性遗传免疫性疾病，其特征是在没有传染源或自身免疫触发因素的情况下出现全身性过度炎症。特征包括淋巴结肿大、肝脾肿大、反复发烧以及免疫失调、免疫细胞群异常和炎症细胞因子血清水平升高的实验室证据。该表型让人想起复发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH；参见 FHL1, 267700）（Tavernier 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

塔维尼尔等人（2019） 报道了一名 18 岁男子，其父母是比利时近亲，有西班牙血统，从 11 岁左右起就出现了明显的过度炎症综合征。这种疾病类似于复发性 HLH，他接受了环孢素 A 治疗，但反应各异。临床表现包括在没有传染源或自身免疫触发因素的情况下发烧、肝脾肿大和淋巴结肿大。实验室研究显示血红蛋白低、铁蛋白增加和纤维蛋白原低。详细的免疫学检查显示，效应 CD8+ T 细胞水平增加，反映了细胞群的疲惫，Treg 细胞增多，效应 CD4+ T 细胞增加，幼稚 B 细胞增加，这与 B 细胞成熟缺陷一致。该患者的血清促炎细胞因子水平升高，例如 TNFA（191160）、IL1B（147720）、IL18（600953）、IFNG（147570） 和 IL6（147620）。患者单核细胞对刺激的反应也表现出增强的激活，表明适应性和先天系统的缺陷导致了疾病。其他特征包括身材矮小、颈蹼和智力发育轻度受损。家族史显示，携带者父亲患有关节痛和血管炎，而携带者母亲患有系统性红斑狼疮（152700）和舍根综合征（270150），这表明这些人患自身免疫介导的病理学的倾向增加。

▼ 遗传

Tavernier 等人报道的 IMDYSHI 在家庭中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Tavernier 等人在一名患有 IMDYSHI 的 18 岁男性中（2019） 鉴定了 RC3H1 基因中的纯合无义突变（R688X; 609424.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且不存在于包括 gnomAD 在内的公共数据库中。在患者细胞中检测不到全长 RC3H1，但检测到截短的 75 kD 蛋白。患者 T 细胞显示 ICOS（604558） 和 OX40（600315） 水平升高，表明免疫失调。转染该突变的 HEK293T 细胞的体外研究表明，RC3H1 对参与 mRNA 调节的 P 体（加工体）的定位受损，以及与 CCR4（604836）/CNOT1（604917） 复合物的关联性降低；这些发现与 ICOS mRNA 的增强相对应。许多异常与在桑罗克小鼠中观察到的异常相似，桑罗克小鼠表现出全身性过度炎症（参见动物模型）。塔维尼尔等人（2019） 的结论是，这种过度炎症性疾病是由于转录后阻遏物 RC3H1 功能受损导致的免疫失调所致。

▼ 动物模型

为了鉴定小鼠基因组中的自身免疫调节因子，Vinuesa 等人（2005）分离出桑罗克菌株，该菌株表现出严重的自身免疫性疾病并伴有淋巴结病。桑罗克纯合子（san/san） 雌性在 6 至 7 周龄时产生抗核自身抗体，雄性在 8 至 16 周时产生抗核自身抗体。其他测试显示，桑罗克小鼠具有以下系统性红斑狼疮（SLE; 152700） 的典型特征：针对双链 DNA 的高亲和力抗体；局灶性增生性肾小球肾炎，伴有含有 IgG（见 147100）的免疫复合物沉积；坏死性肝炎；贫血;和 CBA sanroque 小鼠的自身免疫性血小板减少症。到 7 周龄时，所有 san/san 小鼠的脾脏和淋巴结均出现肿大。在 sanroque 小鼠中，roquin 基因携带 T 至 G 替换，导致非保守性 met199 至 arg（M199R） 替换。桑罗克突变作用于成熟 T 细胞内，导致形成过量的滤泡辅助 T（Tfh） 细胞和生发中心。该突变破坏了 Tfh 细胞必需的共刺激受体 ICOS（604558） 的阻遏蛋白，并导致细胞因子 IL21（605384） 的过量产生。 Sanroque 小鼠未能抑制引起糖尿病的 T 细胞。