口面指综合征；Orofacio手指综合症1

I型口头面部指趾综合症（OFD1）的特征是面部，口腔和手指的畸形，并以X连锁显性疾病的形式遗传，男性具有致死性。牙槽增厚和牙列异常，包括无侧切牙，是OFD1的其他特征。中枢神经系统也可能涉及多达40％的病例。尽管这些临床特征与其他形式的Orofacio手指综合征中报道的特征相重叠，但OFD1可以通过其X连锁显性遗传模式和多囊性肾病（这似乎是I型特异性）而容易地与之区别开来（Ferrante等人的摘要）。。，2001）。

由于CXORF5基因位于原发性纤毛的中心体和基底体，因此OFD1被认为是一种纤毛病（Chetty-John等，2010）。

口头手指综合征I（OFD1）是由Xp22 染色体上的OFD1基因（300170）突变引起的。

CXORF5基因的突变也会引起Simpson-Golabi-Behmel综合征2型（GBS2; 300209）和Joubert综合征10（JBTS10; 300804）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Papillon-Leage and Psaume（1954）描述了8名女性遗传性综合征患者，这些患者患有异常的口腔性小带，伴有肺泡和舌裂。他们说，以前只有3例关于该综合征的报道，迄今为止描述的所有患者均为女性。Papillon-Leage和Psaume的8例患者的颅骨影像学检查（1954年）表现为颅穹顶，鼻窝，有时是下颌骨的不对称，眶间距离增加，蝶鞍突突，表现出异常。口腔粘连之一的组织学检查显示狭窄和深层上皮内陷周围的结膜组织凝结。作者指出，尽管表型的严重程度各不相同，从简单的肥大性腓肠肌肥大，外侧性小结肌弥散性到牙齿位置明显增生的形态，但受累部位始终是相同的。该综合征通常伴有特定的畸形星座，包括唇裂/ pal裂，阿拉斯氏软骨发育不全，趾骨或三叉戟手的指趾畸形，家族性震颤和智力低下。Papillon-Leage和Psaume（1954）收录了他们的8例患者的照片和详细的临床描述。在对患者及其文献中所鉴定患者的临床特征进行回顾的基础上，Papillon-Leage和Psaume（1954）扩展了OFD I的表型，使其包括面部颗粒状皮肤，弥漫性脱发和干发。 。他们认为，单个犬齿或前磨牙错位加上外侧系带肥大可能代表了这种疾病的最小形式，并回顾了受影响区域的胚胎发育情况。

戈林等（1961）首先在英国文学报道了这种情况。其特征是在侧切牙和犬齿区域的下颚和舌头裂痕，面部和颅骨的其他畸形，手的畸形（特指征，斜指，近视，有时偶见后轴多指）和智力低下。其他包括小鼻孔，具错构瘤的小舌，上颚特有的不规则和不对称裂口，异常增生的口腔小结，耳突上短暂性多发性ilia骨和斑点性脱发。异常的口腔系带似乎导致下巴，舌头和上唇裂开。

Harrod等（1976年）观察了患病的48岁妇女的双侧多囊肾和肾功能衰竭，并注意到有关此特征的其他报道。Donnai等（1987年）报道了3代家庭中有5名女性患有OFDI。一些家庭成员被认为患有常染色体显性遗传多囊肾，但先证者的检查导致正确的诊断。Connacher等（1987）报道了一位患有OFD I的女孩，该女孩到17岁时已经出现了肾功能衰竭和双侧可触及的肾脏肿块。她的母亲与多囊肾相关的OFD I程度较轻，但她的肾功能正常。先证者还具有可通过计算机断层扫描显示的胼胝体发育不全。她的智商大约为70，并且自幼年以来就患有明显的构音障碍和步态笨拙。Anneren等（１９８４）认为，手和脚骨骼的不规则矿化是OFD I与OFD II区别的重要特征（252100）。在严重的OFD I病例中描述了大脑畸形。

Towfighi等（1985年）发现了关于OFD I中各种中枢神经系统畸形的报道，并在个人研究的案例中对发现进行了描述。Goodship等（1991年）描述了一个3代家庭，其中3例女性表现出OFD I的次要特征，而受严重影响的男性在第三代出生。男性表现出双侧幻觉重复，该特征被认为可诊断出OFD II，并且存在房室间隔缺损。心脏缺陷先前未在OFD I中报道过，但已在OFD II中发现。Goodship等（1991）提示OFD I和OFD II在表型上没有区别，常染色体隐性基因座的病例值得再次检查。他们敦促，当男性新生儿具有OFD的特征时，应在假定他患有OFD II之前仔细检查母亲。

Salinas等（1991）报道了6名受影响的美国黑人女性和2名先前报道的黑人患者的变异性。8个中只有2个具有c裂，上唇中线都没有。在白人中，有80％的人有上left裂，有45％的人有中唇裂。一半的黑人患者表现出多囊肾。Lipp and Lubit（1990）报告了一个受感染的黑人母亲和女儿多年随访的病例。

Larralde de Luna等（1992年）描述了一个被分类为患有OFD I的11个月大女孩，其特征包括c裂，双裂悬雍垂，舌裂，无数肥大性小茴香，面部，头皮和耳朵无数的ilia毛，额叶上皮，纤维化，发育不全。鼻翼软骨，微棘皮症和手的双侧近视。她也有弥散，无疤痕的脱发，头发干枯。影像学和超声检查正常，她的精神运动发育适合她的年龄。

临床变异

已经描述了口咽指趾综合症的其他临床形式，并编号为OFD2至OFD11。Gurrieri等（2007年）提到了另外两种可能的形式：OFD12伴有脊髓膜脑膜膨出，西尔维亚输水管狭窄和心脏异常（Moran-Barroso等人，1998年），以及OFD13伴有精神症状，癫痫症和脑MRI发现的白斑病（Degner等，1999）。根据基因型编号其他形式的OFD（例如OFD14-OFD18）。

Toriello（2009）注意到OFD综合征与称为纤毛病的病状之间存在许多表型相似性，并指出，即使不是全部，许多OFD综合征可能是由睫状蛋白的突变引起的。

布鲁尔等（2017）对来自国际队列的155例OFD病例进行了回顾，并指出尽管OFD综合征最初被分为13种临床亚型，但鉴于广泛的临床和分子异质性以及多重重叠的纤毛病变，如最初的分类似乎已过时。茹贝尔综合征（见213300），梅克尔综合征（见249000），巴比二氏综合征（见209900），短肋多趾综合征（见208500），和nephronophthisis（参见256100）。布鲁尔等（2017）提出了仅限于3种最常见和最明确描述的亚型的OFD分类，涉及肾病/ corp体发育不全，胫骨发育不良和磨牙齿征的临床特征，并根据基因型进一步分类。但是，他们指出，详细分类非常复杂，在具有高度临床和遗传异质性的此类疾病中很少使用。

▼ 其他功能
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Chetty-John等（2010年）强调OFD1患者除多囊肾外，还可发展肝和胰腺纤维囊性疾病。他们报告了2名在出生时被诊断出患有OFD1的无关女性，这些女性表现为成年人内脏受累。第一名患者在29岁时出现严重高血压，并在35岁时发现肝酶轻度升高。腹部超声显示两个肾脏中均出现多个囊性肝内胆管扩张，胰腺囊肿和许多大囊肿。她没有胰腺功能不全的证据。第二例患者在25岁时出现与囊性肾脏相关的腹痛，并在30岁时出现高血压。在37岁时，她患有轻度肝肿大，肝内胆管扩张和串珠，并有肝纤维化的证据。她还患有严重的蛋白尿。在对文献中报道的35名OFD1患者的回顾中，Chetty-John等（2010年）发现所有患者均患有多囊性肾脏疾病，其中20例中有9例（45％）患有多个肝大囊，而17例中有5例（29％）具有胰腺大囊。囊肿患者的年龄为15至38岁。这些发现与OFD1是一种纤毛病一致，影响胆管和肾小管的发育和维持。Chetty-John等（2010）建议，应定期监测OFD1患者的内脏受累情况。

▼ 遗传
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所有病例（以下所述除外）均为女性。据报道据推测为OFD I综合征的男性（Kushnick等，1963）可能患有OFD II或XXY Klinefelter综合征。Doege等（1964年）报道了一个有15个受影响女性的亲戚。其中8个的染色体研究未发现任何异常。Wahrman等（1966）描述了XXY男性的情况。这极大地增强了继承是雄性致命X连锁显性基因的观点。色素失禁（308300）和局灶性皮肤发育不全（305600）具有相同的遗传。Melnick and Shields（1975）提出，由于杂合子中的莱昂化，女性致死率很高。

Fuhrmann和Vogel（1960）描述了一个母婴的唇裂和上颌骨的综合症，母亲的部分表现（肉眼可见的手指畸形和舌尖裂开）。唇裂为中位。他们列举了该综合征的其他病例，并建议常染色体显性遗传。随后，Fuhrmann等（1966年）得出结论，这是一例OFD综合征，男性的遗传是X连锁显性的，具有致死性。Vaillaud等（1968）描述了一个非凡的血统书，其中有10位女性患有OFD。祖母和她的9个孙女中有3个未受影响的儿子患有OFD。9名受影响者包括3名携带者男性的所有女儿。作者接受了在半合子男性中具有致命性的X连锁优势的解释，该解释已应用于以前发表的谱系。然而，此外，为了解释该特定家族的发现，他们推测OFD基因位于X染色体的末端，与Y染色体的一部分同源，并且3个携带者的男性遗传了Y染色体，以某种方式掩盖了OFD基因的表达。

科恩等（1981年）报道了在47，XXX名女性中发生OFD I的情况。

Shotelersuk等（1999年）报道了单卵双生的女孩与OFD I不符。单胎性得到胎盘病理学（单绒毛膜羊膜炎）和分子研究的支持，单胎性小于1 x 10（-6）。受影响的双胞胎患有口腔异常，包括正中唇裂，c裂，分叶的错构瘤舌，异常增生的口腔fr，齿槽切迹和侧切牙。面部表现包括喙突，发育不全的鼻翼炎和短暂的新生儿面部neo。该患者的手指短而偏斜，伴有部分皮肤。10岁时，她没有中枢神经系统或肾脏问题。X灭活研究表明，双胞胎的淋巴母细胞中X灭活的模式相似。Shotelersuk等（1999年）得出结论，偏斜的X灭活是导致不一致的不太可能的原因，在他们看来，这更可能是由于受影响的双胞胎的合子后突变引起的。

▼ 测绘
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Feather等（1997年）在2个亲戚中进行了与OFD I的连锁研究，其中临床过程主要由需要透析和移植的多囊肾疾病主导。他们能够将这种疾病对应到X染色体短臂（Xp22.3-p22.2）上一个跨度为19.8 cM的区域，两侧是带有标记DXS996和DX7S105的交叉点。使用KAL1基因内的标记进行的“仅受影响”分析中，最高lod得分为3.32（theta = 0.0）（300836），从而确认OFD1的基因在Xp / Xp上的位置。X染色体的其余部分在受影响的个体中被重组子排除。研究结果的重要性包括将这种男性致命性疾病明确分配给X染色体，以及确定人类多囊性肾脏疾病的其他位点的图谱（另请参见173900）。此外，该作图表明，OFD1的可能的小鼠模型是X连锁显性Xpl突变体，其中发生了多指和肾脏囊性疾病。Xpl对应到小鼠X染色体的同源区域（Sweet and Lane，1980）。Feather等报道了其中一个家族的全部临床细节（1997）；Donnai等人描述了另一个家庭（1987）。

通过连锁分析，马尔科姆等（1997）证明了OFD1基因座位于Xp22.3-p22.2。使用KAL1基因内的标记，在theta = 0.0时的最高lod得分为3.32。他们建议使用Xpl小鼠作为可能的模型。该突变对应到小鼠X染色体的同源区域。

通过连锁研究，Gedeon等（1999年）将包含OFD1基因的物理间隔缩小到12 Mb。他们建议，他们研究中定义的侧翼标记可以用于临床经典I型OFD家庭中的女性胎儿的产前诊断。

▼ 分子遗传学
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为了鉴定负责OFD I的基因，Ferrante等人（2001）分析了几个成绩单对应到在CXORF5基因上Xp22临界区，发现突变（见300170.0001 - 300170.0003）。他们分析了3例家族性和4例偶发性OFD I病例。对家族性病例的分析显示，错义突变，19 bp缺失和单个碱基对缺失导致移码。在零星的情况下，他们发现了一个错义（从头开始），一个废话，一个剪接位点和一个移码突变。小鼠胚胎组织切片上的RNA原位研究表明，Ofd1受发育调控，并在所有受OFD I综合征影响的组织中表达。因此，CXORF5参与该特定疾病证明了该基因在人类发育中的重要作用。

Rakkolainen等在4个有OFD1的芬兰家庭的8个受影响的女性成员中（2002）确定了OFD1基因中4个不同突变的杂合性（参见例如300170.0004和300170.0005）。

Morisawa等人在一名散发OFD1的日本女性中。等（2004）在OFD1基因的同一等位基因上鉴定出2个缺失（300170.0006）。双重缺失的最可能原因被认为是同源序列之间的2个不相等的重组。

布鲁尔等（2017）报告说，来自国际队列的115个指数OFD病例中有59个（51％）具有涉及OFD1基因的致病性SNV或CNV。

▼ 基因型/表型的相关性
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Thauvin-Robinet等（2006年）报道了来自16个法国和比利时家庭的25名女性患有OFDI。在来自11个家庭的16名患者中鉴定出CXORF5基因的11个新突变。肾囊肿与剪接位点突变有关，智力低下与外显子3、8、9、13和16的突变有关，而牙齿异常与卷曲螺旋结构域的突变有关。23名患者中有7名（30％）表现为非随机X灭活。

▼ 动物模型
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Ferrante等（2009）研究了Ofd1在斑马鱼胚胎发育过程中的功能。在野生型胚胎中，Ofd1 mRNA广泛表达且Ofd1-绿色荧光蛋白（GFP）融合定位于中心体/基体。使用反义吗啉代物破坏Ofd1导致身体轴弯曲，脑积水和水肿。大脑，心脏和内脏中的横向随机分布，这可能是纤毛变短，轴突破坏和库普弗囊泡中囊泡内液流紊乱的结果。注射Ofd1反义吗啉代物的胚胎也表现出会聚延伸缺陷，Slb / Wnt11（603699）或Tri / Vangl2（600533）的缺失增强了这种缺陷。），2种蛋白质在非经典Wnt /平面细胞极性途径中发挥作用。前肾小球中线融合在Vangl2和Ofd1功能丧失的胚胎中受损。作者得出结论，Ofd1是斑马鱼的睫状运动和功能所必需的，支持的数据显示，Ofd1对于小鼠的初级纤毛功能至关重要。此外，Ofd1对于在胃形成过程中的融合延伸非常重要，这与链接初级纤毛和非经典Wnt /平面细胞极性信号的数据一致。

Zullo等（2010）产生了小鼠的Ofd1基因具有肾脏特异性失活的小鼠系，这导致了一个可行的肾脏囊性疾病和肾功能进行性损害的动物模型。原发性纤毛最初形成，然后在囊肿发展后消失，这表明原发性纤毛的缺乏可能是肾囊性疾病的结果，而不是主要的原因。免疫荧光和Western印迹分析显示哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR; 601231）在扩张型和非扩张型肾脏结构中的通路。与未治疗的突变小鼠相比，雷帕霉素（mTOR途径的特异性抑制剂）治疗可导致肾囊肿的数量和大小显着减少，囊性指数降低。作者得出的结论是，模型中该途径的失调是mTOR依赖性的。