空腹血糖水平定量性状基因座 2； FGQTL2

包括出生体重数量性状基因座 1； BWQTL1，包括

细胞遗传学位置：7p15-p13 基因组坐标（GRCh38）：7:20,900,001-45,400,000

▼ 说明

有关空腹血糖作为数量性状的遗传异质性的描述和讨论，请参阅 FGQTL1（612108）。

FGQTL2 代表与空腹血糖变异相关的基因座，位于染色体 7p15-p13 上葡萄糖激酶基因（GCK; 138079）附近。

出生体重作为一种数量性状

出生体重是一个复杂的多因素特征。极端的出生体重与围产期发病率和死亡率的高风险相关。此外，低出生体重与晚年慢性疾病（包括 2 型糖尿病、心血管疾病和高血压）之间存在有据可查的观察关联（例如，Barker 等，1993）。出生体重可能直接受到胎儿基因型的影响，也可能间接受到通过宫内环境运作的母体基因型的影响。父亲身高或体重与后代出生体重之间的相关性说明了孤立于宫内环境发挥作用的遗传因素的重要性，与低出生体重和 2 型糖尿病风险增加相关的遗传变异可能是观察到的一些现象的原因。这些表型之间的相关性（Hattersley 和 Tooke，1999）（Freathy 等人总结，2010）。

BWQTL1 基因座代表出生体重作为数量性状与 7p15-p13 号染色体上葡萄糖激酶基因（GCK; 138079）附近的单核苷酸多态性（SNP）的关联。 BWQTL2 基因座（613459）代表出生体重与染色体 3q25 上的 SNP 的关联。 BWQTL3 基因座（613460）代表出生体重与 ADCY5 基因（600293）附近染色体 3q21 上的 SNP 的关联。 BWQTL4 基因座（615192）代表出生体重与 CDKAL1 基因（611259）附近染色体 6p22.3 上的 SNP 的关联。

有关出生体重和 DLK1 水平之间可能关联的讨论，请参阅 176290。

▼ 测绘

空腹血糖与未来 2 型糖尿病和缺血性心脏病的风险相关，尽管食物摄入的数量、类型和时间存在很大差异，但空腹血糖仍受到严格监管。在怀孕期间，母亲空腹血糖浓度是后代出生体重的重要决定因素。葡萄糖激酶（GCK；138079）是空腹血糖的关键决定因素。 GCK 的罕见突变会导致空腹高血糖（例如 138079.0007）。为了确定 GCK 变异在空腹血糖和出生体重测定中的作用，Weedon 等人（2006）在 6 项基于人群的研究中对 19,806 名受试者进行了研究，使用了标记 SNP（tSNP）方法。他们表明，22 个 tSNP 中的 1 个与正常人群中所有年龄段的空腹血糖相关，并且超过了全基因组的显着水平：rs1799884。另一个高度显着的关联是空腹血糖和 rs3757840 之间的关联，但单倍型分析表明，这是通过与其他变体的连锁不平衡来解释的。 rs1799884 处的母体 A 等位基因与后代出生体重增加 32 克（95% CI，11-53 克）相关（p = 0.002）。影响出生体重的遗传变异可能赋予人类群体选择优势。然而，在广泛的群体遗传分析中，没有发现 GCK 基因座阳性选择的强烈特征。威登等人（2006）得出结论，这是 GCK 基因的第一个常见变异，被证明与空腹血糖和胎儿生长可重复相关。

弗雷西等人（2007）表明，母体 2 型糖尿病基因 TCF7L2（602228.0001）多态性基因型导致后代出生体重增加。他们将信息与已知会改变胎儿生长的另一种常见变异，即葡萄糖激酶的 -30G-A 多态性（rs1799884）结合起来。携带 3 或 4 个风险等位基因的母亲所生的后代中，有 4% 的后代比没有携带 3 或 4 个风险等位基因的母亲所生的后代重 119 克，这一影响与母亲在怀孕期间吸烟的影响相当。

普罗科彭科等人（2009）检查了 10 项全基因组关联研究中的主要关联信号，涉及总共 36,610 名欧洲血统个体。他们证实了之前空腹血糖与 GCK 基因座变异的关联（rs4607517，P = 1.0 x 10（-25））。他们指出，位于 GCK 基因上游 6.6 的 SNP rs4607517 与先前鉴定的启动子 SNP rs1799884 存在连锁不平衡（r（2） = 1）。

为了确定影响血糖特征的新基因座，Dupuis 等人（2010）对 21 项全基因组关联研究进行了荟萃分析，这些研究为多达 46,186 名非糖尿病参与者提供了空腹血糖、空腹胰岛素、β 细胞功能指数（HOMA-B）和胰岛素抵抗（HOMA-IR）的信息。对多达 76,558 名其他受试者的 25 个基因座进行随访，确定了 16 个与空腹血糖和 HOMA-B 相关的基因座以及 2 个与空腹胰岛素和 HOMA-IR 相关的基因座。杜普伊斯等人（2010）确定了 rs4607517 的 A 等位基因与空腹血糖升高的关联（p = 6.5 x 10（-92））。该 SNP 也与 HOMA-B 相关（p = 1.8 x 10（-16））。

关联待确认

据报道，较低的出生体重与足月胎盘中母体 PHLDA2 等位基因表达增加（维持正常印记模式）之间存在显着相关性。石田等人（2012）对 263 个胎儿 DNA 样本中的 PHLDA2 启动子区域进行了测序，以鉴定多态性变异。 Ishida 等人使用荧光素酶报告基因检测（2012）在 PHLDA2 启动子中发现了一个 15 bp 重复序列（RS1）变体，该变体显着降低了 PHLDA2 启动子效率。然后在 3 个孤立的欧洲白人正常出生队列中进行 RS1 基因分型。所有 3 项（总计 n = 9,433）的荟萃分析表明，母系遗传 RS1 导致出生体重显着增加 93 克（p = 0.01；95% CI，22-163）。此外，当母亲为RS1纯合子时，对出生体重的影响为155克（p = 0.04；95% CI，9-300），这与母亲吸烟引起的出生体重减少的幅度相似。石田等人（2012）指出这个 15 bp 重复序列由 GGGGCGGGGAGGGGC 组成。串联重复更为常见，存在于 87% 的染色体中，次要等位基因是单拷贝（RS1），存在于其余 13% 的染色体中。

在对 43 项研究中多达 69,308 名欧洲后裔个体的出生体重进行的扩展全基因组关联荟萃分析和后续研究中，Horikoshi 等人（2013）将全基因组显着性相关基因座的数量扩展至 7 个，其方差比例与母亲吸烟相似。 HMGA2（600698）中 4 个新位点的索引 SNP 为 rs1042725，p = 1.4 x 10（-19）； LCORL 中的 rs724577（611799），p = 4.6 x 10（-11）； ADRB1 中的 rs1801253（109630），p = 3.6 x 10（-9）；和染色体 5q11.2 上的 rs4432842，p = 4.6 x 10（-8）。此外，堀越等人（2013）确认了 CCNL1（参见 BWQTL2, 613459）、ADCY5（参见 BWQTL3, 613460）和 CDKAL1（参见 BWQTL4, 615192）的位点。