法尼基二磷酸法尼基转移酶 1; FDFT1
角鲨烯合成酶
HGNC 批准的基因符号：FDFT1
细胞遗传学位置：8p23.1 基因组坐标（GRCh38）：8:11,795,582-11,839,309（来自 NCBI）
▼ 说明
法呢基二磷酸法呢基转移酶（EC 2.5.1.21）或角鲨烯合酶催化反式法呢基二磷酸转化为角鲨烯，这是胆固醇生物合成途径中的第一个特定步骤（Shechter 等，1994）。
▼ 克隆与表达
江等人（1993）分离出编码人角鲨烯合酶的cDNA。
▼ 基因结构
关等人（1995）克隆并表征了FDFT1基因的启动子。位于转录起始位点 131 bp 5 引物处的 69 bp 序列赋予转录能力和甾醇调节。该区域的序列分析表明，它包含先前在其他甾醇调节基因中发现的甾醇调节元件-1（SRE1） 和 2 个潜在的 NF1 结合位点。
科曼等人（2018） 报道 FDFT1 基因包含 10 个外显子，产生 11 种不同的亚型，编码 5 种不同的蛋白质。
▼ 测绘
为了绘制 FDFT1 基因图谱，Shechter 等人（1994）首先分离出含有FDFT1基因的酵母人工染色体（YAC）。然后，他们使用 YAC 荧光原位杂交将基因定位到 8 号染色体。通过对含有人类 8 号染色体的体细胞杂交体进行 PCR 分析，确认了对 8 号染色体的分配。使用体细胞杂交区域定位面板将 8 号染色体划分为几个片段将该基因定位于染色体 8pter-p21。 FISH 作图的分数长度分析将该 YAC 生成的信号置于染色体 8p23.1-p22 处。
▼ 基因功能
做等人（2009） 回顾了角鲨烯合酶在胆固醇生物合成中的作用，包括细胞和血浆胆固醇水平的调节，指出它负责代谢物流入该途径的甾醇或非甾醇分支。
▼ 细胞遗传学
在一项关于 8p23.1 断点的研究中，该断点与所有 Rec（8） 综合征（179613） 个体的至少 1 个父母中发现的 8 号染色体倒位相关，Patterson 等人（1995） 发现这些克隆至少含有 FDFT1 基因的 5-prime 编码区，他们将其称为 DGPT。
▼ 动物模型
Mori 等人通过 Shumiya 白内障大鼠的定位克隆和基因分型（2006） 鉴定出 Lss 基因（600909） 和 Fdft1 基因中的亚等位突变，以及 Lss 中的无效突变。白内障的发病与 Lss 和 Fdft1 突变等位基因的特定组合有关，该组合使白内障晶状体中的胆固醇水平降低至正常值的 57% 左右。森等人（2006） 得出结论，胆固醇不足可能导致 Shumiya 白内障大鼠晶状体上皮细胞增殖缺陷，导致上皮细胞失去对底层纤维细胞的稳态控制，最终导致白内障发生。
▼ 分子遗传学
科曼等人（2018） 报告了来自 2 个 FDFT1 基因（184420.0001-184420.0003） 纯合或复合杂合突变家庭的 3 名角鲨烯合酶缺乏症儿童（SQSD; 618156）。临床表型类似于其他胆固醇生物合成缺陷（例如 Smith-Lemi-Opitz 综合征，270400）。
▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：
.0001 角鲨烯合成酶缺乏
FDFT1，120-KB DEL
Coman 等人在 2 名患有角鲨烯合酶缺陷的同胞中（SQSD; 618156）（2018） 鉴定了 FDFT1 基因突变的复合杂合性。母体等位基因携带 120 kb 缺失（chr8.11667760-11787743，GRCh37），涵盖 FDFT1 基因的外显子 6 至 10 以及所有组织蛋白酶 B 基因（CTSB；116810）。父本等位基因在内含子 8（184420.0002） 中携带 TC 删除/AG 插入，这创建了一个新的剪接受体位点，并导致保留了内含子 8 序列的 22 bp。蛋白质印迹分析显示，患者来源的淋巴母细胞和成纤维细胞中 FDFT1 蛋白显着减少；在无脂培养基中生长的成纤维细胞甚至出现更显着的减少。
.0002 角鲨烯合成酶缺乏
FDFT1、TC DEL-AG INS、IVS8
用于讨论 FDFT1 基因（c.880-24_880-23delinsAG, NM_001287742.1） 内含子 8 中的 TC 删除/AG 插入，该基因在 2 个角鲨烯合酶缺陷同胞（SQSD; 618156） 的复合杂合状态下被发现等人（2018），参见 184420.0001。
.0003 角鲨烯合成酶缺乏
FDFT1、16-BP DEL、IVS2
Coman 等人在一位患有角鲨烯合酶缺乏症的非近亲结婚患者中（SQSD; 618156）（2018） 鉴定了 16 bp 深度内含子缺失的纯合性（chr8.11660095_11660110del, GRCh37）。该缺失通过全外显子组测序检测到，并通过桑格测序证实，并且是从父母双方遗传的。该突变不存在于 gnomAD 数据库或超过 15,000 个内部外显子组中。 FDFT1 11 种亚型中的 3 种（NM_001287742.1、NM_001287743.1 和 NM_00128774.4）在患者来源的成纤维细胞系中未检测到。通常在胎儿和成人骨骼肌以及成人脑、脾、睾丸、肺和肾中检测到缺乏的同工型。放线菌酮的添加未能导致同种型检测，这表明这些同种型的缺失是由于异常调节而不是由无义介导的衰变降解的错误剪接。荧光素酶测定显示，与野生型片段相比，带有缺失的片段的启动子活性显着降低。
