内线粒体膜域含蛋白 1 的转位； TIMMDC1
包含蛋白质 1 的 TIMM 结构域
3 号染色体开放解读码组 1； C3ORF1
HGNC 批准的基因符号：TIMMDC1
细胞遗传学位置：3q13.33 基因组坐标（GRCh38）：3:119,498,547-119,525,090（来自 NCBI）
▼ 说明
线粒体复合物 I（NADH：辅酶q10氧化还原酶；EC 1.6.5.3）由 44 个亚基组装成 L 形复合物，其中一个疏水臂嵌入线粒体内膜，另一个臂伸入线粒体基质。线粒体DNA编码复合物的7个疏水亚基，核DNA编码突出臂中的7个催化核心亚基。其余 30 个亚基均由核 DNA 编码，据信在复合物的组装、稳定性和调节中发挥作用。 TIMMDC1 是组装线粒体复合物 I 所需的核编码亚基（Andrews et al., 2013）。
▼ 克隆与表达
埃斯卡塞勒等人（2000）获得了编码人TIMMDC1的全长cDNA，他们将其称为C3ORF1。预测的 285 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 32.2 kD。它含有一个信号肽和4个跨膜片段。人类 TIMMDC1 与其果蝇和小鼠直系同源物分别具有 29% 和 72% 的氨基酸同一性。 Northern blot 分析了所有 8 个人体组织中的 1.4 kb 转录物，其中在心脏和骨骼肌中表达最强，在肺中表达最弱。
安德鲁斯等人（2013） 指出 TIMMDC1（他们称之为 C3ORF1）包含 3 个跨膜 α 螺旋。
▼ 基因功能
安德鲁斯等人（2013） 发现 C3ORF1 与来自 HeLa 细胞的 315-kD 线粒体复合物 I 亚复合物共纯化。 C3ORF1 的敲除抑制了 315 kD 和 370 kD 亚复合体的成熟线粒体复合体 I 的组装。
瓜拉尼等人（2014） 指出电子传递链的复合体 I 将电子传递与质子释放耦合到线粒体内膜空间，以通过 ATP 合酶促进 ATP 产生。 Guarani 等人使用相互作用蛋白质组学来识别与复合物 I 缺陷相关的 15 个核心亚基和组装因子的分子关联（参见 252010）（2014） 发现了一个由 101 个蛋白质和 335 个相互作用组成的网络。 TIMMDC1 与 MCIA 复合物 I 组装因子复合物和核心复合物 I 亚基的多个成员相关。共聚焦显微镜证明 TIMMDC1 在人类细胞线粒体内膜中的定位。 TIMMDC1 的缺失导致 HCT116 人结直肠癌细胞中复合物 I 活性和细胞呼吸降低。定量蛋白质组学表明 TIMMDC1 在复合物膜嵌入臂和可溶臂的组装中发挥作用。瓜拉尼等人（2014） 得出结论，TIMMDC1 是 MCIA 复合物的跨膜成分，是功能复合物 I 组装所必需的。
▼ 测绘
Hartz（2013） 根据 TIMMDC1 序列（GenBank AF139077） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 TIMMDC1 基因对应到染色体 3q13.33。
▼ 分子遗传学
Kremer 等人在 3 名患有线粒体复合物 I 缺陷核型 31（MC1DN31; 618251） 的无关患者中（2017） 鉴定了 TIMMDC1 基因内含子 5 内的纯合突变（c.596+2146A-G; 615534.0001），导致异常剪接和过早终止。最初对 2 名患者的成纤维细胞进行了 RNA 表达分析，结果显示与对照相比，TIMMDC1 RNA 和蛋白质的表达严重降低，与功能丧失一致。
▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：
.0001 线粒体复合体 I 缺陷，核型 31
TIMMDC1，596+2146A-G
Kremer 等人在 3 名患有线粒体复合物 I 缺陷核型 31（MC1DN31; 618251） 的无关患者（35791、66744 和 96687） 中（2017） 鉴定了 TIMMDC1 基因内含子 5 内的纯合 A 到 G 转变（c.596+2146A-G）。最初对 2 名患者的成纤维细胞进行了 RNA 表达分析，结果显示与对照组相比，TIMMDC1 RNA 和蛋白质的表达降低。进一步分析显示，异常剪接事件在内含子 5 中产生了带有新外显子的 TIMMDC1 同工型，导致移码和过早终止（Gly199_Thr200ins5Ter）。经全基因组和桑格测序证实的c.596+214A-G变异体在千人基因组计划数据库中未发现。 2 名患者的骨骼肌活检显示严重的孤立性复合物 I 缺乏（约占对照组的 15%）；野生型 TIMMDC1 的表达可以恢复复合物 I 水平。所有患者均患有严重的神经功能障碍，表现为婴儿期肌张力低下、发育迟缓以及精神运动发育迟缓或极少。其他更多变的特征包括感音神经性耳聋、辨距困难、运动障碍、周围神经病变和眼球震颤。一名患者的脑部成像结果符合 Leigh 综合征，另一名患者出现难治性癫痫发作。两名患者分别在 30 岁和 20 个月大时死亡；第三位患者 6 岁时还活着，但有 2 位年长的兄弟姐妹因患有严重癫痫的神经退行性疾病而英年早逝。这些患者来自希腊、北非和德国，具有不同的种族血统。
