信号蛋白 3E； SEMA3E

信号素 H，小鼠，同系物； SEMAH
KIAA0331

HGNC 批准的基因符号：SEMA3E

细胞遗传学位置：7q21.11 基因组坐标（GRCh38）：7:83,363,238-83,649,139（来自 NCBI）

▼ 说明

SEMA3E 是一种分泌型 3 类信号蛋白，可触发特定血管床内皮细胞的排斥，并调节轴突生长和突触连接，以实现中枢神经系统的正确连接。 SEMA3E 是一种神经营养因子，对于产生促性腺激素释放激素（GNRH; 152760） 的下丘脑神经元的发育至关重要（Cariboni et al., 2015）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1997）克隆了SEMA3E，他们将其命名为KIAA0331。转录本的 3-prime 非翻译区包含 Alu 重复元件。推导的 775 个氨基酸蛋白质的计算分子量约为 95 kD。 SEMA3E 与小鼠 Sema3e 具有 87.4% 的同一性。 RT-PCR 检测到脑和前列腺中表达最高，其次是小肠、胸腺和肺。在检查的其他组织中几乎没有检测到表达。

通过差异显示转移性和非转移性小鼠细胞系，Christensen 等人（1998） 克隆了小鼠 Sema3e 的 2 个剪接变体，他们将其称为 Semah。两种变体都编码相同的 775 个氨基酸的蛋白质，其中包含一个 N 端信号序列，后跟一个大信号蛋白结构域、一个 C2 免疫球蛋白样结构域和一个带正电荷的 C 端。 Semah 还具有 13 个保守的半胱氨酸和 3 个潜在的 N-糖基化位点。 Northern 印迹分析检测到 7.0、4.5 和 4.0 kb 的转录物在成年小鼠大脑和肺中表达水平最高； RT-PCR 确定 4.5-和 4.0-kb 转录物的 5-prime 末端是相同的。所有 3 个转录物均在整个小鼠胚胎和 12 个转移细胞系中的 12 个中检测到，但仅在 6 个非转移细胞系中的 2 个中检测到。在永生化小鼠成纤维细胞中未检测到表达。胚胎小鼠的原位杂交检测到发育中的肺和骨骼元件以及发育中的神经管的腹角中的表达。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（1997） 将 SEMA3E 基因定位到 7 号染色体。

拉拉尼等人（2004） 将 SEMA3E 基因定位到染色体 7q21.11。

▼ 基因功能

顾等人（2005） 发现 semaphorin-3E 及其受体 plexin-D1（604282） 的信号传导控制小鼠内皮细胞的定位和发育中脉管系统的模式。 Sema3e 在发育中的体节中高度表达，它充当邻近体节血管中表达 plexin-D1 的内皮细胞的排斥信号。 Sema3e-plexin-D1 信号传导不需要神经毡蛋白（参见 602069），神经毡蛋白被认为是专性 Sema3 辅助受体。此外，Sema3e 或 plexin-D1 的基因消融（而非神经毡蛋白介导的 Sema3 信号）会破坏血管模式。顾等人（2005） 得出的结论是，他们的结果揭示了意想不到的信号蛋白信号通路，并定义了控制血管模式的机制。

Pecho-Vrieseling 等人（2009）表明，特定感觉运动连接的识别系统涉及由选定的运动神经元池表达的 3 类信号蛋白 Sema3e 及其由本体感觉感觉神经元表达的高亲和力受体丛蛋白 D1（PLXND1; 604282），是一个关键的决定因素小鼠感觉运动回路中突触特异性的研究。改变感觉或运动神经元中的 Sema3e-Plxnd1 信号传导谱会导致单突触连接的功能和解剖学重新布线，但不会改变运动池特异性。 Pecho-Vrieseling 等人（2009） 得出的结论是，这个原型中枢神经系统回路中的单突触连接模式是通过基于排斥信号的识别程序构建的。

Cariboni 等人分别使用 GN11 和 GT1-7 细胞作为未成熟迁移和成熟下丘脑 GnRH 神经元的模型（2015）观察到SEMA3E不影响GN11神经元的引导或存活，但在GT1-7细胞中，SEMA3E显着减少血清饥饿诱导的死亡，表明SEMA3E在下丘脑GnRH神经元中具有存活功能。阻断SEMA3E受体PLXND1消除了SEMA3E对GT1-7细胞的保护作用，但不影响GN11细胞，支持SEMA3E以PLXND1依赖性方式保护成熟下丘脑而非未成熟GnRH神经元的存活的观点。使用 PI3K（参见 171834）抑制剂 LY294 进行治疗可阻止 SEMA3E 介导的 GT1-7 细胞保护，使用 PLXND1 辅助受体 KDR 的功能阻断抗体进行治疗也是如此（191306）。卡里博尼等人（2015） 表明SEMA3E 以 KDR 依赖性方式通过 PLXND1 发出信号，以促进成熟 GnRH 神经元中 PI3 激酶的激活。

▼ 分子遗传学

重新分类的变体

Lalani 等人报道的 S703L 变体（608166.0001）（2004）已被重新分类为意义不明的变体。马丁等人最初描述的一名患者（2001） 患有 CHARGE 综合征（214800） 和涉及 2 号和 7 号染色体的从头平衡易位，Lalani 等人（2004） 绘制了易位断点图，并在 7q21.11 断点 200 kb 范围内鉴定了 SEMA3E 基因。对 CHARGE 综合征患者进行 SEMA3E 基因突变筛查，发现一名无关患者存在新生突变（S703L；608166.0001）。

关联待确认

有关 SEMA3E 基因突变与低促性腺激素性性腺功能减退症和嗅觉丧失之间可能关联的讨论（参见 147950），请参见 608166.0002。

有关 SEMA3E 基因突变与认知衰退的智力发育障碍之间可能关联的讨论，请参阅 608166.0003。

▼ 动物模型

Cariboni 等人在 Sema3e 缺失小鼠中（2015） 对胚胎第 14.5 天的小鼠头部进行了免疫组织化学染色，观察到与野生型同窝小鼠相比，GnRH（152760） 神经元的数量显着减少。此外，内侧视前区的残余神经元出现塌陷，前脑神经元损失明显，但鼻子则不然。卡里博尼等人（2015） 注意到与缺乏 PLXND1（604282） 或 KDR（191306） 的小鼠表型相似，并表明 SEMA3E 作为 PLXND1/KDR 辅助受体复合物的配体，以促进发育中大脑中 GnRH 神经元的存活。此外，作者观察到，与野生型雄性相比，成年 Sema3e 缺失小鼠中位隆起的 GnRH 阳性神经突数量显着减少，并且缺乏 Sema3e 的成年雄性小鼠的睾丸比野生型同窝小鼠的睾丸更小。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体
SEMA3E、SER703LEU

这种变体以前被称为电荷综合症，根据 Suspitsin 等人的研究结果，已被重新分类为意义不明的变体（2020） 以及 Hamosh 对 gnomAD 数据库的审查（2022）。

Lalani 等人在 CHARGE 综合征（214800） 患者中（2004） 鉴定了 SEMA3E 基因中的 2108C-T 转变，导致 ser703 到 leu（S703L） 的取代。在亲本或 338 条种族匹配的对照染色体中均未发现该突变。作者指出，ser703 在人类、小鼠和大鼠中是保守的。

苏斯皮钦等人（2020） 对 333 名先天性免疫缺陷患者的 344 个免疫相关基因进行了测序。他们鉴定出从头出现 c.2108C-T S703L 变体的同卵双胞胎。虽然这对双胞胎患有破坏性肺炎、特应性皮炎、反复呼吸道感染、口腔念珠菌病和传染性软疣，所有这些都与先天性免疫缺陷一致，但他们没有 CHARGE 综合征的特征。

Hamosh（2022） 在 gnomAD 数据库的 282,814 个等位基因中的 7 个等位基因中发现了 S703L 变异，仅存在杂合性。该频率表明 S703L 变异对于 CHARGE 综合征不具有致病性，该综合征在新生儿期表现为多种先天性异常。

.0002 意义未知的变体
SEMA3E，ARG619CYS

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对低促性腺激素性性腺功能减退症伴嗅觉丧失（卡尔曼综合征；见 147950）的影响尚未得到证实。

卡里博尼等人（2015） 对 121 名 Kallmann 综合征患者进行了外显子组测序，并鉴定出 2 名受影响的兄弟在 SEMA3E 基因的外显子 16 中具有 c.1855C-T 转变（c.1855C-T，ENST00000307792.3）杂合性，从而产生了 arg619在哺乳动物中高度保守的残基处进行-to-cys（R619C） 取代。对已知卡尔曼综合征相关基因突变的外显子组数据分析显示，两兄弟的低促性腺激素性性腺功能减退症 5（HH5; 612370） 相关 CHD7 基因（608892） 中的 F1019C 取代也是杂合子。父母 DNA 无法用于研究。兄弟俩分别在 15 岁和 17 岁时被诊断出患有嗅觉缺失症、青春期前睾丸缺乏症和性腺睾酮水平低下的 GnRH 缺乏症。在千人基因组计划数据库中未发现 SEMA3E 突变，在 NHLBI GO 外显子组测序计划数据库中的欧洲血统样本中，该突变以非常低的次要等位基因频率（0.0004%） 发生，而在这两个数据库中均未发现 CHD7 突变。配体结合测定表明，野生型 SEMA3E 和 R619C 突变体均结合 GT1-7 细胞（成熟的下丘脑 GnRH 神经元，参见 152760），尽管突变体未能保护细胞免受血清饥饿诱导的死亡。此外，该突变体在血清饥饿的 GT1-7 细胞中无法有效激活 AKT（164730）。卡里博尼等人（2015） 表明成熟 GnRH 神经元中 SEMA3E 介导的生存信号受到 R619C 突变的损害。

.0003 意义未知的变体
SEMA3E、1-BP DEL、621G

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对伴有认知衰退的智力发育障碍的贡献尚未得到证实。

Paganoni 等人在一位智力发育严重受损和认知衰退的患者中（2022） 在 SEMA3E 基因的外显子 6 中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.621delG, NM_012431.3），导致缺失下游 15 个氨基酸发生移码和过早终止密码子（Arg208AspfsTer15）。受影响的残留物在不同物种中部分保留。在 1000 个基因组计划、ExAC 和 gnomAD（2022 年 4 月）数据库中未发现该变体。受影响的残留物在不同物种中部分保留。体外和离体实验表明，该变体会损害蛋白质分泌并阻碍与胚胎小鼠神经元细胞和组织的结合。作者指出，SEMA3E 在人类大脑发育过程中表达。