房间隔缺损 4； ASD4

有证据表明，伴有其他先天性心脏病但无传导缺陷或非心脏异常的房间隔缺损（ASD4） 是由染色体 7p14 上的 TBX20 基因（606061） 杂合突变引起的。

有关房间隔缺损遗传异质性的讨论，请参阅 ASD1（108800）。

▼ 临床特征

柯克等人（2007） 鉴定了 2 个患有先天性心脏病的家庭，其中受影响的个体表现出一系列复杂的心脏发育异常，包括间隔、心室生长和瓣膜形成缺陷，以及 TBX20 基因的杂合突变。第一家庭的先证者患有自闭症谱系障碍（ASD），在童年早期通过手术得到了纠正。她的祖母有一个小的室间隔缺损（VSD），她的母亲有一个大的卵圆孔未闭（PFO），并伴有永久性的左向右血液分流。所有个体的心脏瓣膜和左心室功能均正常。第二个家庭的先证者有轻微的 ASD 和轻度主动脉缩窄。 31 岁时，他接受了经皮 ASD 装置封堵术。他还在 7 个月和 6 岁时通过心导管检查诊断出患有轻度至中度肺动脉高压，但这一问题已得到解决。儿童时期的超声心动图和心导管检查也发现左心室功能下降，这种情况一直持续到成年； 32 岁时，超声心动图显示左心室轻度扩张，整体收缩功能轻度受损。先证者的母亲有明显的二尖瓣脱垂，伴有轻度反流、扩张型心肌病和心尖外侧肥厚。母亲的同父异母的妹妹在 20 多岁时因车祸去世，原计划接受鼻中隔缺损修复。先证者的一位姐姐在 11 个月大时死于与左心室较小和心内膜弹力纤维增生症相关的先天性二尖瓣狭窄。另一位姐妹7岁时因严重原发性肺动脉高压导致右心衰竭去世。该家庭第 3 代中最早的一名男子在报告时已死亡，患有二尖瓣疾病。

▼ 分子遗传学

Kirk 等人在 2 个患有先天性心脏病的家庭中（2007） 鉴定出 TBX20 基因的杂合突变。第一家族的受影响成员携带 ile152-to-met（I152M） 突变（I152M; 606061.0001）；第二个家族的受影响成员携带 gln195-to-stop 突变（Q195X; 606061.0002）。

波什等人（2010） 分析了 170 名继发孔房间隔缺损患者的 TBX20 基因，并在一名患有筛状继发孔 ASD 和房间隔 3 个不同穿孔的男性先证者中鉴定出错义突变（I121M; 606061.0003） 的杂合性。这种突变也以杂合性的形式存在于他的母亲和妹妹身上，她们都有一个巨大的未闭卵圆孔并伴有永久性分流。外祖母没有任何 DNA，她在 35 岁时接受了主动脉瓣和二尖瓣置换手术，并于 55 岁时去世。在先证者的 2 个未受影响的兄弟、680 个对照等位基因或来自黎巴嫩的 218 个对照先证者中未发现该突变。结构和功能分析表明，突变蛋白比野生型具有更动态的结构，并且转录活性显着增强。波什等人（2010） 认为继发孔房间隔缺损可能与功能获得和功能丧失突变有关。