线粒体复合物 V（ATP 合酶）缺乏，核类型 4； MC5DN4

线粒体复合物 V（ATP 合酶）缺乏，ATP5A1 型

有证据表明线粒体复合物 V 缺陷核型 4（MC5DN4） 是由染色体 18q21 上的 ATP5A1 基因（ATP5F1A; 164360） 突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

ATP5A1 基因突变也会导致 COXPD22（616045），这显示出一些重叠的临床特征。

有关线粒体复合物 V 缺陷的核类型的一般表型描述以及线粒体复合物 V 缺陷的遗传异质性的讨论，请参阅 MC5DN1（604273）。

▼ 临床特征

Jonckheer 等人（2013） 报告了 2 名兄弟姐妹，其父母无亲缘关系的荷兰人所生，患有致命的婴儿脑病。婴儿出生后烦躁，哭声高亢，并表现出水平和垂直眼球震颤、原始反射异常和紧张失调。两人都在出生后的最初几周内死于严重的脑病，其特点是顽固性癫痫发作，表现为呼吸暂停。其中一名同胞的脑部 MRI 显示患有进行性且严重的脑病，其特征是丘脑和皮质下密度高。尸检显示广泛的脑损伤、小脑、脑桥和脑干受损，以及白质囊性变性。其他发现包括肺部发育不良、小肾囊肿和骨骼肌中的小脂滴，所有这些都提示线粒体疾病。较年轻同胞的脑部 MRI 显示额叶和顶枕区、锥体束、基底神经节、小脑和脑桥出现进行性损伤。代谢筛查显示两种情况均未发现异常。患者成纤维细胞的耗氧率降低、孤立性复合物 V 缺乏以及复合物 V 组装减少。

▼ 遗传

Jonckheere 等人报道的 MC5DN4 在该家族中的遗传模式（2013） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Jonckheere 等人在 2 名患有致命性婴儿线粒体脑病的同胞中（2013） 在 ATP5A1 基因（R329C; 164360.0001） 中发现了遗传自未患病父亲的杂合错义突变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 1,200 个对照外显子组中不存在该突变。同胞仅表达突变型等位基因，父亲同时表达突变型和野生型等位基因，母亲仅表达野生型等位基因。尽管母亲的 ATP5A1 基因没有发现突变，但没有剪接缺陷的证据，并且 MLPA 排除了基因重排；母亲只有大约 60% ATP5A1 mRNA，这与基因表达缺陷一致。 SNP 分析表明，两名患者遗传了相同的母体等位基因。用野生型 ATP5A1 补充患者成纤维细胞，使复合物 V 的量和活性完全正常化。研究结果表明，在这些患者中发现的 ATP5A1 缺陷是致病的，尽管从母亲遗传的突变的确切性质仍然未知。