常染色体隐性耳聋 76； DFNB76

常染色体隐性耳聋 76（DFNB76） 是由染色体 19q13 上 SYNE4 基因（615535） 的纯合突变引起的。

▼ 临床特征

霍恩等人（2013） 报告了来自 2 个无关的近亲伊拉克犹太家庭的 6 名患有常染色体隐性耳聋的患者。受影响的个体在出生至 6 岁之间出现进行性高频听力障碍。成年后高频听力损失严重。

▼ 遗传

Horn 等人报道的 DFNB76 在家庭中的遗传模式（2013） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

通过对 2 个患有常染色体隐性听力损失的伊拉克近亲犹太家庭进行纯合性作图，Horn 等人（2013） 发现与染色体 19q13 上 5.4 Mb 区域的连锁（对数值为 3.2）。该基因座被指定为 DFNB76。

▼ 分子遗传学

Horn 等人在来自 2 个无关的近亲伊拉克犹太家庭的 6 名患有常染色体隐性耳聋的患者中（2013） 鉴定了 SYNE4 基因中的纯合截短突变（c.228_229delAT; 615535.0001）。该突变是通过纯合性作图发现的，然后对该区间内的基因进行桑格测序。体外功能表达研究表明，缺失产生的突变蛋白在细胞质内具有异常的细胞内定位。 SYNE4 基因通常在机械感觉毛细胞中表达，定位于核膜。霍恩等人（2013） 表明该突变损害了外毛细胞的运动性。

▼ 动物模型

霍恩等人（2013） 发现 Nesp4 -/- 小鼠以预期的孟德尔比例出生，表现正常，并且没有表现出行为异常。组织化学分析显示分泌上皮组织没有异常，包括唾液腺、乳腺和外分泌胰腺。 Nesp4 -/- 母鼠的哺乳仔鼠体重增长正常，表明不存在乳腺功能障碍。听觉脑干反应显示，Nesp4 -/- 小鼠（而非 Nesp +/- 小鼠）出现听力损失，并在出生后第 60 天发展到所有频率。在出生后第 0 天，Nesp4 -/- 耳蜗表现正常；然而，随着可检测到的听力的出现，Nesp4 -/- 外毛细胞从基部到顶端表现出进行性退化，同时细胞核从外毛细胞基部重新分布到更顶端的位置。内毛细胞的破坏被延迟到出生后第 180 天。Sun1 -/- 动物表现出相似的整体表型，伴有听力损失和耳蜗外毛细胞退化。 Sun1 -/- 小鼠还表现出耳蜗外毛细胞核膜中 Nesp4 的丢失。霍恩等人（2013） 得出结论，LINC 蛋白 NESP4 和 SUN1 对于耳蜗外毛细胞的活力和正常形态以及维持正常听力是必需的。