易洛魁同源框蛋白 5； IRX5

IRXB2

HGNC 批准的基因符号：IRX5

细胞遗传学位置：16q12.2 基因组坐标（GRCh38）：16:54,930,865-54,934,485（来自 NCBI）

▼ 说明

IRX5 是易洛魁同源框基因家族的成员。该家族的成员似乎在脊椎动物胚胎的模式形成过程中发挥多种作用。

▼ 克隆与表达

果蝇易洛魁复合体的成员，包括高度同源的同源框基因 caupolican、araucan 和mirror，在神经发生中充当预模式分子。博塞等人（1997） 在小鼠中鉴定了 Iroquois 同源基因基因家族的 3 个成员，并表明它们参与了几个胚胎发育过程，包括中枢神经系统特定区域的前/后和背/腹模式，以及耳囊的区域化，鳃上皮和四肢。

通过 EST 数据库检索，Lewis 等人（1999） 鉴定出人类乳腺来源的部分 cDNA 克隆，其中含有一个新的同源基因。使用针对该克隆设计的寡核苷酸引物进行 RACE/PCR，他们获得了全长 cDNA（他们将其命名为 IRX2，但后来将其命名为 IRX5），以及源自 4 个额外 IRX 基因的转录物片段。人类 IRX 同源结构域与果蝇易洛魁复合体蛋白的同源结构域大约有 90% 相同，并且彼此之间大约有 93% 相同。每个 IRX 蛋白都包含一个六肽样基序。刘易斯等人（1999） 发现推导的 417 个氨基酸的 IRX5 蛋白还包含酸性和聚脯氨酸区域以及 IRO 框。 Northern blot分析检测到2.6和3.9 kb的2个主要转录本，但较大的转录本似乎不包含密切相关的同源基因。 IRX5 表达不是乳腺特异性的，因为它被发现在成人肺、子宫、唾液腺和肾脏中微弱表达。原位杂交表明IRX5在主要乳腺上皮细胞谱系中差异表达，并且其表达在人类乳腺发育的增殖期和周期性阶段受到进一步调节。 IRX5 表达在人类乳腺肿瘤中得以维持。

科尔等人（2021） 评估了人类视网膜 RNA 的 RNA-seq 数据，并观察到 ​​IRX5 在成人视网膜中表达。

▼ 测绘

Ogura 等人通过用鸡 IRX2 cDNA 筛选人类基因组文库并进行 EST 数据库搜索（2001） 克隆了 4 个人类 IRX 基因。通过荧光原位杂交，他们将 IRX5 和 IRX7（606196） 基因定位到染色体 16q11.2-q13，将 IRX1（606197） 和 IRX2（606198） 基因定位到染色体 5p15.3。

▼ 基因功能

Bonnard 等人通过非洲爪蟾胚胎的体内建模（2012） 证明 Irx5 通过抑制 Sdf1 来调节鳃弓和性腺中祖细胞群的迁移（CXCL12; 600835）。他们还发现 Irx5 的转录控制是通过与 GATA3（131320） 和 TRPS1（604386） 的直接蛋白质-蛋白质相互作用来调节的。博纳德等人（2012）表明IRX蛋白整合组合转录输入来调节参与胚胎发生和稳态过程中多个器官个体发育的关键信号分子。

在一项与肥胖相关的 FTO 基因变异（610966） 的研究中，Claussnitzer 等人（2015） 发现 rs1421085 T-C 改变（610966.0003） 破坏了调节基因 ARID5B（608538） 的保守基序，导致有效的前脂肪细胞增强子去抑制，并在早期脂肪细胞分化过程中 IRX3（612985） 和 IRX5 表达加倍。这导致细胞自主发育从能量耗散的米色（brite）脂肪细胞转变为能量储存的白色脂肪细胞，线粒体生热作用减少 5 倍，脂质储存增加。克劳斯尼策等人（2015） 得出结论，FTO SNP rs1421085 代表破坏涉及 ARID5B、IRX3 和 IRX5 的脂肪细胞生热途径的因果变异，为 FTO 与肥胖之间的遗传关联提供了机制基础（BMIQ14; 612460）。

▼ 细胞遗传学

Kohl 等人在 4 个大型多代家族中分离出常染色体显性视锥细胞营养不良和早期三视色觉缺陷（619649）（2021） 发现了染色体 16q12 上可变大小的重复。最小重叠区域（SRO） 约为 608 kb，涉及 IRXB 基因簇并完全包含 IRX5 和 IRX6（606196） 基因，以及 MMP2 基因（120360） 的外显子 1 至 11 和一些长基因间非编码 RNA（lincRNA）和调控元件。这些重复与各自家族中的疾病完全隔离。尽管在重复断点处没有明显的微同源性，但作者指出，16 号染色体、SRO 和侧翼序列富含可能导致重复事件的重复元件。

▼ 分子遗传学

Bonnard 等人在来自 2 个近亲家庭的 5 名受影响个体中，患有对应到染色体 16q12.2-q21 的常染色体隐性颅面综合征，作者将其命名为 Hamamy 综合征（HMMS; 611174）（2012） 筛选了 73 个候选基因，并鉴定了 IRX5 基因中的 2 个纯合错义突变（N166K, 606195.0001 和 A150P, 606195.0002），这些突变在每个家族中与疾病分离。通过在非洲虎胚胎中注射吗啡啉来敲低 Irx5，重现了 IRX5 突变患者的血液、心脏、生殖细胞和颅面异常。此外，博纳德等人（2012） 发现 IRX5 与 GATA3 和 TRPS1 具有直接的蛋白质-蛋白质相互作用，并指出后一种蛋白质的破坏会导致具有重叠特征的综合征（分别参见甲状旁腺功能减退、感音神经性耳聋和肾脏疾病，131320 和毛鼻指骨综合征，190350） ）。

Megarbane 等人是来自黎巴嫩多户近亲家庭的 2 位表兄弟姐妹（2021） 鉴定了 IRX5 基因错义突变的纯合性（R168H; 606195.0003）。

▼ 动物模型

科斯坦蒂尼等人（2005） 发现纯合 Ire5 敲除小鼠能够存活且具有生育能力，但在视网膜锥体双极细胞分化方面存在缺陷，并且比野生型稍小。心电图显示心室复极期间信号幅度显着降低。心脏复极梯度的缺乏是由于心内膜心肌中Kv4.2（KCND2；605410）的增加，导致短暂外向电流（这是主要的心脏复极电流）的选择性增加，并且导致心律失常的易感性增加。心肌 Irx5 以与 Kcnd2 相反的梯度表达，并且 Irx5 通过招募心脏转录抑制因子 Bop（SMYD1；606846） 来抑制 Kcnd2 表达。科斯坦蒂尼等人（2005） 得出的结论是，IRX5 阻遏物梯度负向调节心脏中钾通道基因的表达，并确保协调的心脏复极。

为了评估 irx5a 和 irx6a 过度表达对发育中的斑马鱼视网膜功能的影响，Kohl 等人（2021） 用 irx5a 和/或 irx6a 注射单细胞斑马鱼卵母细胞。对受精后 5 天视动反应（OKR） 变化的分析表明，接受 irx6a 注射的幼虫对代表广泛空间和时间频率以及不同对比度的刺激表现出视觉表现受损，而接受 irx5a 注射的幼虫则没有表现出OKR 的重大变更。联合注射 irx5a 和 irx6a 严重降低了处理幼虫的对比度、空间和时间敏感性，表明存在潜在的协同效应。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 哈马米综合症
IRX5、ASN166LYS

最初由 Hamamy 等人描述，来自约旦近亲家庭的 3 名同胞（2007），患有严重的远距离、中面部突出、近视、智力低下和骨质脆弱（HMMS; 611174），Bonnard 等人（2012） 鉴定了 IRX5 基因中 498C-A 颠换的纯合性，导致同源结构域第三螺旋中系统发育不变残基处的 asn166 到 lys（N166K） 取代。功能分析表明蛋白质稳定性和 DNA 结合活性发生改变，表明 N166K 突变可能充当亚等位基因而不是无效等位基因。

.0002 哈马米综合症
IRX5、ALA150PRO

Bonnard 等人发现，来自土耳其近亲家庭的 2 名兄弟患有严重的眼距过远、中面部突出、近视、智力低下和骨质脆弱（HMMS; 611174）（2012） 鉴定了 IRX5 基因中 448G-C 颠换的纯合性，导致同源结构域第二螺旋中系统发育不变残基处的 ala150-to-pro（A150P） 取代。该突变随着家族中的疾病而分离。 Irx5 敲低的非洲虎胚胎表现出有缺陷的颅神经嵴细胞迁移，可以用野生型小鼠 Irx5 DNA 来挽救，但不能用 A150P Irx5 DNA 来挽救。与野生型或 N166K 相比，A150P 变体在非洲爪蟾胚胎中也不稳定（606195.0001）；博纳德等人（2012） 表明 A150P 突变可能充当亚等位基因而不是无效等位基因。

.0003 哈马米综合症
IRX5、ARG168HIS

Megarbane 等人在来自黎巴嫩多近亲家庭的 2 位表兄弟姐妹中患有哈马米综合征（HMMS; 611174）（2021） 鉴定了 IRX5 基因外显子 2 中 c.503G-A 转换（c.503G-A, NM_005853） 的纯合性，导致同源域第三螺旋中的 arg168 到 his（R168H） 取代。 gnomAD 数据库中不存在该突变。受这种取代影响的精氨酸在物种间和 IRX 蛋白家族中极其保守。未进行功能研究，但预计替换会影响 DNA 结合并导致 IRX5 蛋白部分功能丧失。