溶质载体家族 46（叶酸转运蛋白），成员 1； SLC46A1
血红素载体蛋白 1； HCP1
质子耦合叶酸转运蛋白； PCFT
HGNC 批准的基因符号：SLC46A1
细胞遗传学位置：17q11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:28,394,642-28,406,592（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
沙耶吉等人（2005） 克隆了小鼠 Slc46a1，他们将其称为 Hcp1，并通过数据库分析鉴定了其人类同源物。小鼠和人类蛋白质含有 459 个氨基酸，并具有 9 个预测的跨膜结构域。 Northern blot分析检测到Hcp1在小鼠十二指肠中显着表达，在肝脏和肾脏中表达较低，在其他小鼠组织中没有表达。免疫电镜显示小鼠十二指肠刷状缘膜和顶端细胞质中存在Hcp1。
Qiu 等人通过对人体组织进行 Northern 印迹分析（2006） 发现 2.7-和 2.1-kb 转录本在肾、肝、胎盘、小肠和脾中强表达，在结肠和睾丸中表达较低，在脑、肺、胃、心脏和肌肉中表达极低。人肠道定量PCR检测到十二指肠高表达，其次是空肠、回肠、盲肠、结肠和直肠。
夏尔马等人（2007） 确定人类 HCP1 与牛、大鼠和小鼠 Hcp1 分别具有 80%、84% 和 87% 的氨基酸同一性。他们预测牛 Hcp1 具有 12 个跨膜结构域以及细胞内 N 和 C 末端，序列分析表明该结构在真核生物中是保守的。 RT-PCR检测人脑、乳腺、肾脏、前列腺、脾脏、视网膜和视网膜色素上皮中HCP1的表达。
▼ 基因结构
沙耶吉等人（2005）确定SLC46A1基因含有5个外显子。
▼ 测绘
沙耶吉等人（2005） 指出 SLC46A1 基因对应到人类染色体 17q11.1 和小鼠染色体 11B5。
▼ 基因功能
沙耶吉等人（2005） 发现小鼠 Hcp1 在非洲爪蟾卵母细胞和 HeLa 细胞中表达后，以温度依赖性和可饱和的方式介导血红素的跨膜摄取，并且 HCP1 对卟啉环具有特异性。将小鼠暴露在缺氧环境中会诱导铁的吸收，从而诱导 Hcp1 mRNA 的表达。在缺铁的小鼠十二指肠中，Hcp1 定位于刷状缘膜，细胞质染色很少或没有。相比之下，在铁负载小鼠中，Hcp1 似乎积聚在细胞质中，没有顶端染色。
拉通德-达达等人（2006） 表明，HCP1 介导转染的 Caco-2 肠细胞中时间和温度依赖性血红素摄取。 Caco-2 细胞分化后 HCP1 mRNA 表达增加，这种增加与分化过程中血红素摄取的增强相关。血红素加氧酶-1（HMOX1；141250） 的诱导，而非铁或铁螯合，诱导 HCP1 mRNA。
邱等人（2006） 确定 PCFT 是一种质子耦合的高亲和力叶酸转运蛋白，可在肠道的低 pH 条件下运行。
中井等人（2007） 表明，PCFT 在人胚胎肾细胞中瞬时表达，在细胞外 pH 为 5.5 时以不依赖 Na+ 且对膜电位不敏感的方式介导叶酸转运。在接近中性 pH 值时不存在转运活性。叶酸转运是饱和的，并受到叶酸减少（包括甲氨蝶呤）的抑制。当在犬肾细胞中表达时，PCFT主要位于顶膜，并且甲氨蝶呤的细胞积累在顶侧高于基侧。中井等人（2007） 得出结论，PCFT 负责肠道对叶酸的吸收并减少叶酸。
▼ 分子遗传学
在患有遗传性叶酸吸收不良的家庭成员中（229050），Qiu 等人（2006） 鉴定出 SLC46A1 基因中的纯合突变（611672.0001）。
在 5 名患有遗传性叶酸吸收不良的婴儿中，Zhao 等人（2007）在SLC46A1基因中鉴定出6种不同的双等位基因突变（参见例如611672.0002-611672.0005）。
▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：
.0001 叶酸吸收不良，遗传性
SLC46A1、IVS2AS、G-A、-1
在 2 名患有遗传性叶酸吸收不良的波多黎各姐妹中（229050）（Geller 等人，2002），Qiu 等人（2006） 在 SLC46A1 基因的内含子 2 中发现了纯合的 G 到 A 的转变，导致剪接位点突变和外显子 3 的跳跃。体外功能表达研究表明，突变蛋白被捕获在细胞内，缺乏转运功能。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。
.0002 叶酸吸收不良，遗传性
SLC46A1，1-BP DEL，194G
在一名患有遗传性叶酸吸收不良的非洲裔美国男孩（229050） 中，Zhao 等人（2007） 在 SLC46A1 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（194delG），导致移码和提前终止。体外功能表达研究表明突变蛋白不具有叶酸转运活性。
.0003 叶酸吸收不良，遗传性
SLC46A1、ARG113SER
在一名患有遗传性叶酸吸收不良的土耳其女孩（229050） 中，Zhao 等人（2007） 鉴定了 SLC46A1 基因中的纯合 337C-A 颠换，导致 arg113 到 Ser（R113S） 取代。体外功能表达研究表明突变蛋白不具有叶酸转运活性。患者5个月大时出现发烧、腹泻和抽搐病史。她患有贫血、白细胞减少症、骨髓巨幼细胞增多和低免疫球蛋白血症。尽管接受了肠外叶酸治疗，但她仍患有慢性癫痫发作和持续性神经系统缺陷，包括偏瘫和智力低下。 Corbeel 等人此前曾报道过她（1985）。
.0004 叶酸吸收不良，遗传性
SLC46A1、SER318ARG
在一名患有遗传性叶酸吸收不良的男婴中（229050），Zhao 等人（2007） 鉴定了 SLC46A1 基因中 2 个突变的复合杂合性：954C-G 颠换，导致 Ser318-to-arg（S318R） 取代，以及 1126C-T 转换，导致 arg376-to-trp（R376W） ; 611672.0005） 替代。该患者为西班牙/巴西/墨西哥血统，4 个月大时出现严重大红细胞贫血和血小板减少症。随后，他患上了卡氏肺孢子虫肺炎。他的血清叶酸和免疫球蛋白水平较低。叶酸替代治疗导致临床改善。一位姐姐在 3 个月大时出现全血细胞减少症，并因巨细胞病毒肺炎死亡。体外功能表达研究表明，两种突变蛋白均缺乏叶酸转运活性。
.0005 叶酸吸收不良，遗传性
SLC46A1、ARG376TRP
讨论Zhao等人在遗传性叶酸吸收不良患者（229050）中发现的复合杂合状态的SLC46A1基因中的arg376-to-trp（R376W）突变（2007），参见 611672.0004。
.0006 叶酸吸收不良，遗传性
SLC46A1、ARG113CYS
在患有遗传性叶酸吸收不良的患者（229050） 中，Lasry 等人（2008） 在 SLC46A1 基因的外显子 2 中鉴定出纯合的 337C-T 转换，导致连接跨膜螺旋 2 和 3 的第一个细胞内环中的 arg113-to-cys（R113C） 取代。中国仓鼠卵巢（CHO）细胞显示，突变蛋白靶向质膜，但叶酸转运活性显着受损。在另一名患有该疾病的患者中发现了该密码子的另一个突变（R113S；611672.0003）。生物信息学分析表明，arg113残基高度保守，面向膜内疏水口袋，该口袋可能是叶酸易位孔的一部分。
.0007 叶酸吸收不良，遗传性
SLC46A1，1-BP INS，17C
Jebnoun 等人（2001 年）之前曾报道过一名突尼斯患者，其父母为近亲，患有遗传性叶酸吸收不良（229050），Shin 等人（2011） 在 SLC46A1 基因中发现了一个纯合 1-bp 插入（17insC），导致移码和提前终止，并预计会导致蛋白质功能完全丧失。
.0008 叶酸吸收不良，遗传性
SLC46A1、ALA335ASP
Shin 等人在一名患有遗传性叶酸吸收不良的英国男孩（229050） 中进行了研究（2011） 鉴定了 SLC46A1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 2 中的 1004C-A 颠换，导致 ala335-to-asp（A335D） 取代，以及外显子 1 中的 2-bp 缺失（204_205delCC; 611672.0009） ，导致移码和提前终止。 A335D取代发生在第九跨膜结构域，Hela细胞中的体外功能表达测定表明突变蛋白失活，没有叶酸摄取活性。该儿童在 2 个月大时患上耶氏肺孢子虫肺炎，并伴有贫血和血浆叶酸检测不到。后来他表现出运动发育迟缓、反射亢进、动作急促、震颤和近端肌肉萎缩。 3 岁 9 个月时的脑部 MRI 显示髓鞘形成略有延迟。通过治疗，他的神经系统症状有所改善，但在精细运动技能和阅读方面有轻微困难，但数学技能良好。他在 5 岁时出现枕叶癫痫发作。
.0009 叶酸吸收不良，遗传性
SLC46A1，2-BP DEL，204CC
Shin 等人讨论了在遗传性叶酸吸收不良（229050） 患者中以复合杂合状态发现的 SLC46A1 基因（204_205delCC） 中的 2-bp 缺失（2011），参见 611672.0008。
Atabay 等人在患有遗传性叶酸吸收不良的土耳其同胞中（2010） 在 SLC46A1 基因的外显子 1 中发现了纯合 2-bp 缺失（204_205delCC），导致移码和过早终止。分别在 3.5 岁和 1 个月大时检测到血液和脑脊液叶酸水平较低。肠外注射 5-甲酰四氢叶酸治疗分别导致 3 岁和 1 岁时发育正常。
.0010 叶酸吸收不良，遗传性
SLC46A1、GLY338ARG
Shin 等人对一名 8 岁突尼斯男孩进行了研究，该男孩由近亲父母出生，患有遗传性叶酸吸收不良（229050）（2011） 鉴定出 SLC46A1 基因中的纯合 1012G-C 颠换，导致第九个跨膜结构域中的 gly338 至 arg（G338R） 取代。 Hela 细胞的体外功能表达测定表明，突变蛋白失活，没有叶酸摄取活性。患者在 2.5 个月大时出现大细胞性贫血并伴有低血清叶酸。他接受了亚叶酸治疗，纠正了贫血和轴性肌张力过高。脑电图和头部 CT 扫描均正常。两名受影响的兄弟姐妹已经死亡。
