甲状腺球蛋白； TG

HGNC 批准的基因符号：TG

细胞遗传学位置：8q24.22 基因组坐标（GRCh38）：8:132,866,958-133,134,899（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

甲状腺球蛋白是甲状腺激素 T3（三碘甲状腺原氨酸）和 T4（四碘甲状腺原氨酸）的糖蛋白前体。它的分子量为660 kD，具有2个相同的亚基，但其完全水解仅产生2至4个T3和T4分子。该蛋白含有 19 个氨基酸的信号肽，后跟 2,748 个残基。其序列与牛蛋白的序列有 77% 相似（Dumont 等人的评论，1989）。

▼ 基因结构

巴斯等人（1986）发现 TG 基因编码 8.7 kb mRNA，覆盖至少 300 kb 的基因组 DNA，并包含至少 37 个由 64 kb 内含子分隔的外显子。该基因的 5 素数部分和 3 素数部分之间的显着结构差异表明它由 2 个进化上不同的区域组成。前 30 kb DNA 编码 3 kb mRNA，外显子：内含子比例为 1:10，而其余 270 kb 编码 5.7 kb mRNA，比例为 1:47。

Malthiery 和 Lissitzky（1987）从 8,448 个碱基的 cDNA 序列中推导出甲状腺球蛋白的一级结构。

Park 和 Chatterjee（2005）指出，TG 基因包含 42 个编码外显子，每个外显子约 200 bp，但外显子 9 和 10 除外，它们分别包含 1101 和 588 bp。沃诺-托尼奥洛等人（2005）指出 TG 基因包含 48 个外显子，由长达 65 kb 的内含子分隔。

▼ 生化特征

冷冻电子显微镜

科西亚等人（2020）展示了通过冷冻电子显微镜测定的全长人类甲状腺球蛋白的结构，分辨率约为 3.5 埃。科西亚等人（2020）鉴定了该结构中的所有激素酪氨酸对，并使用 HEK293T 细胞中表达的人甲状腺球蛋白进行定点诱变和体外激素产生测定来验证它们。分析表明，酪氨酸的邻近性、灵活性和溶剂暴露性是激素生成位点的关键特征。

▼ 测绘

范·奥门等人（1984）通过在体细胞杂交体中使用 DNA 探针，将 TG 基因定位到 8 号染色体。

Berge-Lefranc 等人通过原位杂交并使用含有 2.3-kb 甲状腺球蛋白基因片段的（3）H 标记重组质粒 DNA（1985）将基因对应到 8q24.2-q24.3。

通过原位杂交，Avvedimento 等人（1985）将 TG 分配给 8q23 或 8q24，Baas 等人（1985）将其对应到 8q24。对 MYC 癌基因中具有易位断点的伯基特淋巴瘤衍生的杂交体的分析表明，TG 位于 MYC 的远端。此外，在 TG 基因的 5-prime 部分发现 2 个高频 RFLP，导致 50% 的白种人群体的 8q24 中至少有 1 个标记具有杂合性。

布罗卡斯等人（1985）通过双激光 FACS 分选仪分离人类染色体，并将其 DNA 与甲状腺球蛋白基因探针杂交。因此，他们将TG基因分配给人类8号染色体。通过对大鼠-小鼠杂交细胞的研究，他们将TG基因分配给大鼠7号染色体，已知该染色体携带MYC基因。因此，TG 和 MYC 的同线性在大鼠和人之间得以维持。兰德金特等人（1985）使用非放射性标记进行原位杂交和确认分配。该程序使用 2-乙酰氨基芴修饰的探针、免疫过氧化物酶细胞化学和反射对比显微镜。非放射性标记，例如荧光染料、细胞化学可检测酶和电子致密标记，具有执行速度和拓扑分辨率的优点。

▼ 基因功能

杜蒙等人（1989）指出甲状腺球蛋白提供三样东西：甲状腺激素前体、碘的储存和非活性甲状腺激素的储存。

拉扎尔等人（1999）研究了 4 个甲状腺特异性基因的表达，即碘化钠同向转运蛋白（NIS 或 SLC5A5；601843）、甲状腺过氧化物酶（TPO；606765）、TG 和促甲状腺激素受体（TSHR；603372），如以及编码葡萄糖转运蛋白 1（GLUT1 或 SLC2A1；138140）的基因，存在于 90 个人类甲状腺组织中。从43个甲状腺癌（38个乳头状和5个滤泡状）、24个冷腺瘤、5个Graves病（GRD；275000）甲状腺组织、8个毒性腺瘤和5个增生性甲状腺组织中提取mRNA；以5份正常甲状腺组织作为参考。使用基于荧光 TaqMan 方法和荧光实时测量的动态定量 PCR 方法。 43 例甲状腺癌中的 40 例（93%）和 24 例冷腺瘤中的 20 例（83%） NIS 表达降低；它在毒性腺瘤和格雷夫斯甲状腺组织中增加。 TPO表达在甲状腺癌中降低，但在冷腺瘤中表达正常；它在毒性腺瘤和格雷夫斯甲状腺组织中增加。 TG 表达在甲状腺癌中降低，但在其他组织中表达正常。 TSHR 表达在大多数研究组织中正常，仅在某些甲状腺癌中表达降低。在甲状腺癌组织中，NIS、TPO、TG和TSHR的个体表达水平之间存在正相关关系。没有发现与患者年龄的关系。较高的肿瘤分期（大于 I 期与 I 期）与 NIS 和 TPO 表达较低相关。 GLUT1 基因的表达在 24 例腺瘤中的 1 例（4%）和 43 例甲状腺癌中的 8 例（19%）中增加。在 6 名甲状腺癌患者中，对 131-I 摄取进行了体内研究。所有样本中 NIS 表达均较低，3 名 GLUT1 表达正常的患者在转移灶中有 131-I 摄取，而另外 3 名 GLUT1 基因表达增加的患者未检测到 131-I 摄取。作者得出结论：（1） NIS 基因表达减少发生在大多数功能低下的良性和恶性甲状腺肿瘤中；（2）甲状腺特异性基因的表达存在差异调节；（3）某些恶性肿瘤中GLUT1表达增加可能表明葡萄糖衍生物示踪剂在通过正电子发射断层扫描检测体内甲状腺癌转移中发挥作用。

▼ 分子遗传学

甲状腺激素生成异常 3

伊入里等人（1991）首次报告了记录有 TG 基因突变的个体（参见 188450.0001 和 TDH3, 274700）。

塔尔戈夫尼克等人（1989）提供了一个巴西家族的原始描述，其中发现 2 个复合杂合组合中的 3 个突变与该疾病分离（Gutnisky 等人，2004）（参见 188450.0013）。

沃诺-托尼奥洛等人（2005）回顾了甲状腺球蛋白基因中自然发生的突变。他们表示，在大多数情况下，受影响的个体都有相关的父母，并且是 TG 基因失活突变的纯合子。更罕见的是，复合杂合突变导致两个等位基因功能丧失。分子分析表明，至少其中一些改变会导致分泌缺陷和内质网贮积病。

北中等人（2006）报道了一名患有先天性甲状腺肿的日本女孩，她是 TG 基因 2 个突变的复合杂合子（188450.0017-188450.0018）。在新生儿筛查测试中，她被发现 TSH 升高。虽然血清T4低，血清TG检测不到，但血清T3升高。

Alzahrani 等人在 2 名患有复发性大甲状腺肿的兄弟中，其中 1 人发展为转移性滤泡性甲状腺癌（参见 188550）（2006）分析了 TG 基因并鉴定了剪接位点突变的纯合性（188450.0018）。阿尔扎拉尼等人（2006）还通过甲状腺肿瘤 DNA 的直接测序筛选了 RAS 癌基因突变，但未发现 HRAS（190020）、KRAS（190070）和 NRAS（164790）癌基因的密码子 12、13 和 61 没有突变。作者得出的结论是，先天性甲状腺肿的恶变可能是长期 TSH 刺激的结果，可能与除 RAS 之外的癌基因和/或抑癌基因的突变相结合。

卡努等人（2007）测量了几位甲状腺肿患者的甲状腺中的 II 型碘甲腺原氨酸脱碘酶（DIO2; 601413），这些患者的 TG 基因突变导致 TG 细胞内转运缺陷（例如 188450.0005 和 188450.0015）。他们发现 DIO2 活性与游离 T3/T4 比率之间呈正相关。

自身免疫性甲状腺疾病 3

甲状腺球蛋白基因图谱所在的 8q24 区域被证明与自身免疫性甲状腺疾病密切相关（参见 AITD3, 608175）。班等人（2003）对 TG 基因的所有 48 个外显子进行了测序，并鉴定了 14 个单核苷酸多态性（SNP）。病例对照关联研究表明，外显子 10-12 SNP 簇和外显子 33 SNP（R290W；188450.0008）与 AITD 显着相关（p 小于 0.01）。单倍型分析表明，这 2 个 SNP 组的组合与 AITD 的相关性更显着（p 小于 0.001）。基因-基因相互作用研究为 HLA-DR3 和外显子 33 SNP 之间的相互作用提供了证据，格雷夫斯病的优势比为 6.1。 Ban 等人在小鼠 Tg 基因的外显子 10 和 12 处发现了独特的 SNP 单倍型（2003）得出结论，TG 是人类和小鼠 AITD 的易感基因。

在一项针对英国 1,214 名患有 AITD 的白人患者（960 名患有格雷夫斯病和 254 名患有自身免疫性甲状腺功能减退症）的研究中，检查了 TG 基因中与 Ban 等人研究的相同的 SNP（2003），柯林斯等人（2004）没有发现这些 DNA 变异与 AITD 相关的证据。柯林斯等人（2004）指出，他们的研究是当时最大的病例对照关联研究，并得出结论，虽然他们不能排除 TG 区域包含 AITD 易感位点，但外显子 10、12 和 33 中的 SNP 并不排除。在英国，AITD 具有因果作用。

萧等人（2007）在 215 名台湾格雷夫斯病患者和 141 名对照者的外显子 10、12 和 33 中研究了相同的 TG SNP。 GD 患者和对照者的等位基因频率和外显子 10 和 12 中 SNP 的基因型分布相似，但与对照者相比，患者中外显子 33 SNP 的 T/T 基因型显着增加（p 小于 0.001）。在 GD 患者中，C/C 基因型与 GD 患者亚组密切相关，该亚组可能具有较高的复发率、治疗后 TSH 受体抗体持续呈阳性、吸烟和眼病的频率较高（p 小于 0.05））。

斯特凡等人（2011）在 TG 基因的启动子区域鉴定了一个 -1623A-G SNP（188450.0019; rs180195），它修饰了 IRF1（147575）的结合位点并易患 AITD。通过对 271 名患有 AITD 的白种人患者（201 名患有格雷夫斯病，70 名患有桥本甲状腺炎）和 165 名匹配对照者进行基因分型，他们发现 G 等位基因（p = 0.006）和 GG 基因型（p = 0.03；赔率）的频率显着增加AITD 患者与对照组相比，比率 = 1.6。斯特凡等人（2011）在 102 个多重家族的队列中证实了这种关联。数据库分析显示，rs180195 位于 IRF1 或 ETS1（164720）的假定结合基序内，并且 AITD 相关 G 等位基因在脊椎动物中是保守的，而保护性 A 等位基因是人类所独有的。细胞培养和体外测定表明，IRF1 将 TG 启动子与 rs180195 位点的 G 等位基因结合，并激活报告基因的转录。 IRF1 的结合与活性染色质的组蛋白标记物相关。 IRF1 不激活 A 等位基因的转录。斯特凡等人（2011）得出结论，与疾病相关的 TG 变体定义了一个活性增强子元件。

▼ 动物模型

通过连锁研究，Beamer 等人（1987）表明，先天性甲状腺肿（cog）是一种新的小鼠常染色体隐性突变，定位于小鼠 15 号染色体的中央区域。这些小鼠被发现明显缺乏腺体免疫反应性甲状腺球蛋白。作者得出的结论是，主要缺陷在于甲状腺球蛋白的合成或加工。由于小鼠的 Myc 基因（190080）位于 15 号染色体的同一区域，因此甲状腺球蛋白的结构基因很可能在 cog 突变中受到影响。

Taylor 和 Rowe（1987）以及 Adkison 等人（1990）确实证明隐性突变cog位于甲状腺球蛋白（Tg）基因中。看来该突变中的基因并没有出现大的缺失，并且突变型和异常型甲状腺球蛋白mRNA之间没有明显的定性或定量差异。甲状腺球蛋白基因座（他们在小鼠中用 Tgn 表示）定位在谷氨酸-丙酮酸转氨酶同工酶基因座 Gpt1 附近。

Afrikander 牛的遗传性甲状腺肿是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是纯合子产生异常 TG，并且正常大小的 8.4-kb TG mRNA 和错误剪接的 7.3-kb 信息缺失外显子 9 共存于甲状腺中（Ricketts 等，2017）。，1985）。里基茨等人（1987）克隆并测序了异常外显子8-外显子10连接处对应的cDNA片段和相关基因组DNA区域。导致该疾病的突变是胞嘧啶到胸腺嘧啶的转变，在外显子 9 的第 697 位产生终止密码子。原始阅读框保留在 7.3-kb mRNA 中，由于它缺少突变的外显子，因此可翻译为潜在的功能蛋白。突变发生在 CpG 序列中。里基茨等人（1987）认为，鉴于 CpG 二核苷酸的高度可变性，并考虑到所涉及的片段在人类 TG 中是完全保守的，类似的突变可能是人类某些遗传性甲状腺肿的原因。

科克等人（1987）使用甲状腺球蛋白基因的 RFLP 证实了荷兰山羊甲状腺肿的隐性遗传。杂合动物没有表现出异常，但可以通过 RFLP 研究来识别。

新合成的甲状腺球蛋白在内质网（ER）中折叠并同二聚化，然后输出到碘化位点，在那里它作为甲状腺激素合成的前体。在 Tg 输出缺陷的家族中，受影响的个体患有甲状腺 ER 贮积病，其特征是甲状腺细胞 ER 膨胀，其中含有错误折叠的 Tg 以及诱导的 ER 分子伴侣。作为常染色体隐性遗传特征，Tg 缺陷会导致新生儿先天性甲状腺功能减退症，如果不及时治疗，会导致甲状腺肿以及严重的认知和生长缺陷。 Kim 等人研究了 cog/cog 小鼠相似表型的分子基础（1998）从 cog/cog 小鼠和未受影响的同基因 AKR/J 小鼠中分离并克隆了全长 8.5-kb Tg cDNA。完整序列的比较表明，cog/cog 小鼠在 Tg 的乙酰胆碱酯酶同源结构域中存在 leu2263 到 pro 的错义突变。 COS 细胞中的异源表达研究表明 cog Tg 在从 ER 退出时表现出严重缺陷。 cog Tg 的定点诱变将单个氨基酸转化回 leu2263，恢复了正常的 Tg 分泌。金等人（1998）得出结论，甲状腺球蛋白中的 cog 突变是导致甲状腺激素生成失调的 ER 储存疾病的原因。

金等人（2000）研究了 WIC-rdw 大鼠的突变，该大鼠是从 Wistar-Imamichi 大鼠的封闭群体中建立的，作为表现出先天性侏儒症的自发突变体。遗传连锁分析显示rdw基因座定位于大鼠7号染色体并且与Tg基因位点相同。此外，WIC-rdw 甲状腺中的 Tg 蛋白水平降低，尽管 Tg 基因转录物水平相似，其大小与正常情况没有区别。 rdw 和正常大鼠 Tg cDNA 的测序揭示了单核苷酸变化 G6958C，导致 Tg 分子高度保守区域出现 G2320R 错义突变。含有 rdw 突变的完整 Tg cDNA 在 COS-7 细胞中的瞬时表达在分泌培养基中未检测到 Tg，表明突变 Tg 的输出存在严重缺陷。

班等人（2003）对 19 种小鼠的小鼠 Tg 基因的外显子 10、12 和 33 进行了测序。在 50% 的易患甲状腺炎的小鼠品系中，他们在外显子 10 和 12 处发现了独特的 SNP 单倍型，而对甲状腺炎具有抵抗力的小鼠品系均不具有这种 SNP 单倍型（p = 0.01）。他们得出的结论是，无论是在人类还是在小鼠中，TG 都是自身免疫性甲状腺疾病（AITD3；参见 608175）的易感基因。

▼ 历史

Van Ommen（1987）认为，TG 基因缺陷可能导致显性或隐性疾病，具体取决于缺陷的性质。当该基因缺失或至少没有合成甲状腺球蛋白时，该疾病可能是隐性的，而异常亚基的存在则导致显性遗传性疾病。对此的解释是，在二聚体蛋白质（例如甲状腺球蛋白）中，杂合子中 75% 的二聚体将包含 1 个或多个异常亚基。这应该会严重干扰甲状腺球蛋白的代谢，因为这种蛋白质作为二聚体发挥双重存储/催化作用，大量存在（100 mg Tg/g甲状腺质量），并且需要被胞吐、碘化、内吞和降解。

▼ 等位基因变异体（19 个选定示例）：

.0001 甲状腺激素失调 3
TG、IVS3、C-G、-3

在一个家庭中，6 个兄弟姐妹中有 3 个患有甲状腺肿和甲状腺功能减退症（TDH3；274700），并且父母是表兄弟姐妹，Cochaux 等人（1991）证明受影响的同胞从父母那里接受了相同的 TG RFLP 等位基因，因此 RFLP 是纯合的。 Northern 印迹分析显示，虽然甲状腺球蛋白 mRNA 的量正常，但其大小似乎略有减小。基因组 DNA 的进一步研究表明，甲状腺肿的主要甲状腺球蛋白转录物中外显子 4 缺失，并且异常剪接是由于内含子 3 受体剪接位点 -3 位置处的 C-G 颠换所致。外显子中的存在参与甲状腺激素形成的推定供体酪氨酸残基（tyr130）的 4 号为甲状腺功能减退症提供了连贯的解释。参见 Ieiri 等人（1991）完整报告。

.0002 重新分类 - 意义未知的变体
TG、GLN870HIS

这种变体以前称为甲状腺肿，非ENDEMIC SIMPLE，已根据 Vono-Toniolo 等人的研究结果重新分类（2005）。

Corral 等人在 3 个家庭的 56 名成员中，有 25 名患有单纯性甲状腺肿（见 274700）（1993）鉴定了 TG 基因外显子 10 中 2610G-T 颠换的杂合性，导致 gln870-to-his（Q870H）取代（中性极性氨基酸到带正电极性氨基酸）。十四名基因携带者患有这种疾病，这种疾病似乎与年龄有关。

沃诺-托尼奥洛等人（2005）讨论了 Corral 等人报道的与单纯性甲状腺肿相关的杂合 TG 突变 2610G-T（1993）并对应于成熟肽中的 Q851H。他们指出，11 名未受影响的人被发现携带该等位基因。鉴于TG基因包含多种多态性，并且在缺乏功能数据的情况下，目前尚不清楚这种改变是否确实与异常表型的发展有关。他们认为由TG突变引起的先天性甲状腺功能减退症伴甲状腺肿是一种隐性遗传性疾病。

.0003 甲状腺激素失调 3
TG、ARG1511TER

塔尔戈夫尼克等人（1989）报道了巴西的一个亲属患有家族性甲状腺肿甲状腺功能减退症（TDH3; 274700）。两名受影响的兄弟姐妹被认为有非近亲结婚的父母，但后来的调查（Targovnik 等人，1993）表明父母是表兄弟姐妹。甲状腺肿和甲状腺功能减退症可以追溯到童年时期。甲状腺组织中几乎不存在甲状腺球蛋白。血清和甲状腺组织中白蛋白样碘蛋白浓度升高，而甲状腺组织中 TG mRNA 水平降低。塔尔戈夫尼克等人（1993）鉴定了 C 到 T 的转变，将密码子 1510 从 CGA（arg）更改为 TGA（stop）。塔尔戈夫尼克等人（1998）报告了对巴西亲属的进一步研究。 arg1510-to-ter 突变以复合杂合状态存在于 3 名受影响成员（2 名叔叔和 1 名侄子）中；然而，第二个突变与 arg1510 至 ter 的变化相结合，在侄子中似乎与两个叔叔中的突变不同，并且总共假设了 3 个不同的突变等位基因来解释该亲属中的发现。

古特尼斯基等人（2004）指出该突变是 TG 基因外显子 22 中的 4588C-T 转换，导致 R1511X 取代。

.0004 甲状腺激素生成失调 3
TG、138-BP DEL、NT5590 TG、IVS30、+1、G-T

塔尔戈夫尼克等人（1995）研究了 2 位患有先天性甲状腺肿甲状腺功能减退症（TDH3; 274700）的同胞，他们是近亲交配的产物。 TG 缺陷的诊断基于低血清 T4、低正常或正常血清 T3、阴性高氯酸盐排放试验以及血清 TG 对牛 TSH 攻击几乎没有反应的结果。 RIA 在甲状腺肿组织中仅检测到微量 TG 相关抗原（0.82，而正常甲状腺组织中为 70-90 mg/g），并且通过 SDS 琼脂糖凝胶电泳证实实际上不存在 TG。对受影响同胞的 TG mRNA 的 RT-PCR 产物进行测序，显示在位置 5590 和 5727 之间缺失 138 个核苷酸的亚型具有明显的纯合性。这种缺失不会影响所得 mRNA 的阅读框，并且可能完全翻译成截短的 TG 多肽链被缩短了 46 个残基。亮氨酸-1831 的近端 T 和半胱氨酸-1877 的远端 GT 之间的连接处维持半胱氨酸残基。基因组 DNA PCR 产物的测序排除了 TG 基因内的缺失。

塔尔戈夫尼克等人（2001）确定对应于 TG 基因外显子 30 的 138 个核苷酸的缺失是由内含子 30（IVS30+1G-T）剪接供体位点 +1 位置处的鸟嘌呤-胸腺嘧啶颠倒引起的。删除不会影响所得 mRNA 的阅读框，并生成缩短了 46 个残基的 TG 多肽链。

.0005 甲状腺激素生成失调 3
TG、CYS1245ARG

菱沼等人（2006）指出，基于 TG 基因序列的重新编号，最初称为 CYS1263ARG（C1263R）的突变已更改为 CYS1245ARG（C1245R）。

菱沼等人（1999）分析了 2 名无血缘关系的先天性甲状腺肿（CG）患者和 2 名患有变异型腺瘤性甲状腺肿（AG）同胞的 TG 基因（TDH3; 274700）。两种类型患者的临床结果相似，但血清 TG 水平除外，CG 患者的血清 TG 水平低于 15 pmol/L，而 AG 变异型患者的血清 TG 水平为 117 至 181 pmol/L（正常，15 至 50 pmol/L）。皮摩尔/升）。 2 名不相关的 CG 受试者来自显示常染色体隐性遗传模式的谱系，他们在核苷酸 3787 处发生 C 到 T 转变，导致 cys1263 到 arg 取代，是纯合的。具有 AG 的 2 个同胞在核苷酸 5983 处发生 T 至 A 颠换，是纯合子，导致 cys1995 至 Ser 取代（188450.0006）。在 110 名正常受试者的 cDNA 中，两种突变等位基因的频率均低于 0.5%。对糖苷内切酶 H 处理的敏感性表明两种突变体的产物均保留在内质网（ER）中。此外，AG 变异型患者中存在糖苷内切酶 H 抗性和敏感性 TG，表明一部分 cys1995-to-ser TG 被转运至高尔基体，并与血清 TG 水平轻度升高相关。天然 PAGE 和抗 TG 抗体的蛋白质印迹分析表明，两种突变产物在内质网中形成高分子量聚集体。作者得出结论，用精氨酸或丝氨酸取代半胱氨酸的错义突变会导致 TG 的异常 3 维结构，并且由此产生的错误折叠的 TG 产物作为高分子聚集体保留在 ER 中。

Hishinuma 等人在甲状腺肿患者中（2005）鉴定了 TG 基因中 2 个突变的复合杂合性：C1245R（他们将其命名为 CYS1264ARG）和 gly2356-to-arg（G2356R；188450.0015）。

.0006 甲状腺激素生成失调 3
TG，CYS1977SER

菱沼等人（2006）指出，基于 TG 基因序列的重新编号，最初称为 CYS1995SER（C1995S）的突变已更改为 CYS1977SER（C1977S）。

讨论 TG 基因中的 5983T-A 颠换，导致 cys1995-to-ser（C1995S）取代，Hihinuma 等人在 2 名患有甲状腺激素生成失调 3（TDH3; 274700）的同胞中发现纯合状态（1999），参见 188450.0005。

通过单倍型分析，Hishinuma 等人（2006）将 C1977S 突变确定为日本的创始人突变。

.0007 甲状腺激素生成失调 3
TG、ARG277TER

范德格拉夫等人（1999）研究了一名患有甲状腺肿和甲状腺功能减退症的 13 岁患者的甲状腺组织中的 TG mRNA，该患者被怀疑有 TG 合成缺陷（TDH3; 274700）。对完整编码区进行直接测序，揭示了外显子 7 中核苷酸 886 处的纯合 C 到 T 转变，导致 arg277 到 ter 突变（R277X）。另外两名同胞的临床表现与指标患者相同，但他们的父母未受影响。对家谱的额外 RFLP 分析证实纯合无义突变与临床表型共分离。临床上，受影响同胞的甲状腺功能减退症并不严重，因为截短的 TG 糖蛋白仍然能够产生甲状腺激素。

古特尼斯基等人（2004）在巴西家族中发现了这种突变，最初由 Targovnik 等人报道（1989）。该家族的受影响成员携带复合杂合状态的 R277X 突变，其中 R1511X（188450.0003）或剪接位点突变（188450.0013）。古特尼斯基等人。 Van de Graaf 等人（2004）提出了证据，表明创始人效应是其家族中 R277X 突变的原因，Van de Graaf 等人也报道了这一点（1999）。

里沃尔塔等人（2005）报道了一位患有先天性甲状腺肿、甲状腺功能减退和 TG 合成障碍的阿根廷患者的这种突变。该患者和之前报告的一名患者的单倍型分析表明，核苷酸 886 处的突变热点，而不是奠基者效应，导致了突变的复发。

.0008 自身免疫性甲状腺疾病，易感性，3
TG、ARG1980TRP

班等人（2003）报道了 TG 基因中易患自身免疫性甲状腺疾病的氨基酸取代的鉴定。外显子 33 中的单核苷酸多态性（SNP），称为 TG_E33SNP，由核苷酸 5995 处的 C 或 T 组成，导致密码子 1980（R1980W）处的 arg 或 trp。 TG_E33SNP 的 C 易感等位基因的纯合性，以及外显子 10-12 簇的任一 SNP 的 1 或 2 个易感等位基因拷贝的存在（参见 188450.0009-188450.0010），赋予与 AITD 最强的关联性（ AITD3；608175）。

在一项针对英国 1,214 名患有 AITD 的白种人患者的研究中，检查了 TG 基因中与 Ban 等人研究的相同的 SNP（2003），柯林斯等人（2004）没有发现任何证据表明该变异与 AITD 相关。

.0009 自身免疫性甲状腺疾病，易感性，3
TG、SER734ALA

班等人（2003）在TG基因的外显子10中鉴定出一个SNP，TG_E10SNP24，由核苷酸2200处的T或G组成，并在残基734处产生丝氨酸或丙氨酸（S734A）。 T 等位基因的存在赋予了对 AITD 的易感性（AITD3；608175）。

.0010 自身免疫性甲状腺疾病，易感性，3
TG、MET1027VAL

班等人（2003）在TG基因的外显子12中鉴定出一个SNP，TG_E12SNP，由核苷酸3082处的A或G组成，并在残基1027处产生met或val（M1027V）。 A 等位基因的存在赋予了对 AITD 的易感性（AITD3；608175）。

.0011 甲状腺激素失调 3
TG、1-BP DEL、1143C

Caron 等人在 2 名产前诊断患有先天性甲状腺肿甲状腺功能减退症（TDH3; 274700）的同胞中（2003）发现 TG 基因突变的复合杂合性：遗传自父亲的外显子 9（1143delC）中核苷酸 1143 处的胞嘧啶缺失； arg2223-to-his（R2223H）氨基酸取代，遗传自母亲（188450.0012）。 1143delC 突变导致移码，在第 382 位产生终止密码子。

.0012 甲状腺激素失调 3
TG、ARG2223HIS

Caron 等人描述的 R2223H 突变导致先天性甲状腺肿甲状腺功能减退症（TDH3; 274700）（2003）由 TG 基因外显子 38 中第 6725 位的 G 到 A 转变所致。精氨酸-2223 位于甲状腺球蛋白的乙酰胆碱酯酶（ACHE）同源结构域内，在已报道合适的甲状腺球蛋白和 ACHE 序列的所有物种中严格保守。对该蛋白质二级结构的计算机分析表明，R2223H 突变导致螺旋结构延伸。卡伦等人（2003）假设 arg2223 在甲状腺球蛋白中起着关键的结构作用。

.0013 甲状腺激素生成失调 3
TG、IVS34、G-C、-1

在塔尔戈夫尼克等人最初报道的巴西家庭中（1989）患有先天性甲状腺肿、甲状腺功能减退症和甲状腺球蛋白合成明显受损（TDH3; 274700），Gutnisky 等人（2004）在 TG 基因中发现了一个剪接位点突变 IVS34-1G-C，导致外显子 35 的跳跃。因此，该家族在 TG 基因中携带 3 个不同的单核苷酸变化，受影响的成员是复合的剪接位点突变和 R277X（188450.0007）或 R277X 和 R1511X（188450.0003）的杂合子。

.0014 甲状腺激素失调 3
TG，CYS1058ARG

菱沼等人（2006）在日本 5 个甲状腺肿家族（TDH3; 274700）的 8 名受影响成员中鉴定出 TG 基因中 cys1058 至 arg（C1058R）突变的纯合性。通过单倍型分析，他们将 C1058R 确定为创始人突变。

.0015 甲状腺激素合成失调 3
TG、GLY2356ARG

在一名甲状腺肿患者（TDH3; 274700）中，Hishinuma 等人（2005）鉴定了 TG 基因中 2 个突变的复合杂合性：C1245R（188450.0005）和一个新的 7123G-A 转变，导致 gly2356 到 arg 取代（G2356R），他们将其命名为 GLY2375ARG。卡努等人（2007）对该患者的甲状腺进行了形态学和生化分析，随后进行了脉冲追踪实验，并确定 G2356R 突变与 C1245R 突变一样，会导致细胞内 TG 转运缺陷。

.0016 甲状腺激素生成失调 3
TG，CYS1897TYR

Kitanaka 等人在一名患有先天性甲状腺肿性甲状旁腺功能减退症（TDH3; 274700）的日本女孩中进行了研究（2006）鉴定了 TG 基因中 2 个突变的复合杂合性：cys1897 至 tyr（C1897Y）和 arg2336 至 gln（R2336Q; 188450.0017）。

.0017 甲状腺激素失调 3
TG，ARG2336GLN

Kitanaka 等人讨论了 TG 基因中的 arg2336-to-gln（R2336Q）突变，该突变在患有先天性甲状腺肿性甲状旁腺功能减退症（TDH3; 274700）的日本女孩中以复合杂合状态发现（2006），参见 188450.0016。

.0018 甲状腺激素失调 3
TG、IVS5DS、G-A、+1

Alzahrani 等人在 2 名患有复发性大甲状腺肿（TDH3; 274700）的兄弟中，其中 1 人发展为转移性滤泡性甲状腺癌（2006）分析了 TG 基因并鉴定了 TG 基因内含子 5（IVS5+1G-A）中 G 到 A 转变的纯合性。外周血 RNA 的 RT-PCR 分析表明，该突变导致外显子 5 的跳跃以及外显子 4 和 6 的融合，从而导致移码和多肽的严重截短，因为终止密码子在外显子 4 后生成了 6 个氨基酸。未受影响的近亲父母是杂合突变，而在未受影响的兄弟中未发现这种突变。阿尔扎拉尼等人（2006）还通过甲状腺肿瘤 DNA 的直接测序筛选了 RAS 癌基因突变，但未发现 HRAS（190020）、KRAS（190070）和 NRAS（164790）癌基因的密码子 12、13 和 61 没有突变。作者得出的结论是，先天性甲状腺肿的恶变可能是长期 TSH 刺激的结果，可能与除 RAS 之外的癌基因和/或抑癌基因的突变相结合。

.0019 自身免疫性甲状腺疾病，易感性，3
TG，-1623，A-G（rs180195）

斯特凡等人（2011）在 TG 基因启动子区域发现了一个 -1623A-G SNP（rs180195），它修饰了 IRF1（147575）的结合位点，并且易患自身免疫性甲状腺疾病（AITD; 608175）。通过对 271 名患有 AITD 的白种人患者（201 名患有格雷夫斯病，70 名患有桥本甲状腺炎）和 165 名匹配对照者进行基因分型，他们发现 G 等位基因（p = 0.006）和 GG 基因型（p = 0.03；赔率）的频率显着增加AITD 患者与对照组相比，比率 = 1.6。斯特凡等人（2011）在 102 个多重家族的队列中证实了这种关联。数据库分析显示，rs180195 位于 IRF1 或 ETS1（164720）的假定结合基序内，并且 AITD 相关 G 等位基因在脊椎动物中是保守的，而保护性 A 等位基因是人类所独有的。细胞培养和体外测定表明，IRF1 将 TG 启动子与 rs180195 位点的 G 等位基因结合，并激活报告基因的转录。 IRF1 的结合与活性染色质的组蛋白标记物相关。 IRF1 不激活 A 等位基因的转录。斯特凡等人（2011）得出结论，与疾病相关的 TG 变体定义了一个活性增强子元件。