DLC1 RHO GTP 酶激活蛋白； DLC1

RHO GTP 酶激活蛋白 7； ARHGAP7

HGNC 批准的基因符号：DLC1

细胞遗传学位置：8p22 基因组坐标（GRCh38）：8:13,083,361-13,604,620（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

为了鉴定与肝细胞癌（HCC；114550）有关的基因，Yuan 等人（1998） 将代表性差异分析（RDA）（一种基于 PCR 的消减杂交技术）应用于来自同一患者的原发性 HCC 和邻近非癌组织的 DNA。他们将新基因 DLC1 鉴定为在原发肿瘤中被删除的片段。 16 个原发性 HCC 中的 7 个和 11 个 HCC 细胞系中的 10 个显示 DLC1 基因杂合性丢失（LOH）。 Northern 印迹分析在所有检查的人体组织（包括肝脏）中检测到主要的 7.5 kb 和次要的 4.5 kb DLC1 转录物，但在 14 个 HCC 细胞系中的 4 个中未发现 DLC1 表达。作者分离出全长 DLC1 cDNA，编码推导的 1,091 个氨基酸的蛋白质。 DLC1 基因与大鼠 p122 RhoGap 基因具有高度序列相似性。

▼ 基因功能

钱等人（2007） 表明 DLC1 与人张力蛋白（TNS; 600076） 及其鸡同源物结合。结合需要张力蛋白 C 末端的 SRC（190090） 同源 2（SH2） 和磷酸酪氨酸结合（PTB） 结构域以及不同的 DLC1 序列。 SH2 结合依赖于 DLC1 中的 tyr442，但不依赖于磷酸酪氨酸。 DLC1 与其他蛋白质竞争与张力蛋白 C 末端的结合，包括 β-3 整联蛋白（ITGB3；173470）与 PTB 结构域的结合。 DLC1 中 tyr442 突变为 phe（Y442F），导致该蛋白无法结合张力蛋白 SH2 结构域或全长张力蛋白。与野生型 DLC1 定位于粘着斑相反，Y442F 蛋白呈弥漫性细胞质，但它保留了降低细胞内 Rho（RHOA; 165390）-GTP 水平的能力。 Y442F 突变体表现出明显降低的生物活性，RhoGAP 缺陷突变体也是如此。

使用 RNA 干扰，Xue 等人（2008） 表明，在体外，Dlc1 表达减少对过度表达 Myc（190080） 和缺乏 p53（TP53; 191170） 的小鼠肝脏祖细胞的集落形成能力几乎没有影响。相比之下，这些细胞中的 Dlc1 敲低会加速移植到受体小鼠肝脏后的肿瘤发生。将 Dlc1 重新引入表达致癌 Ras（HRAS; 190020） 突变的小鼠肝癌细胞系和低内源性 Dlc1 水平可减少移植后的肿瘤负荷。薛等人（2008） 得出结论，DLC1 是一种肿瘤抑制基因。

▼ 测绘

作者：FISH，Yuan 等人（1998） 将 DLC1 基因对应到 8p22-p21.3，这是实体瘤中经常缺失的区域。作者认为 DLC1 是人类肝癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌和乳腺癌的候选抑癌基因。

袁等人（1999） 将小鼠同源物 Arhgap7 对应到染色体 8A4-B2，该区域显示与人类染色体 8p22-p21 同线性的同源性。

▼ 分子遗传学

威尔逊等人（2000）描述了 DLC1 基因的结构，并使用 SSCP 分析在 126 个结直肠和 33 个卵巢原发性肿瘤和细胞系中寻找序列变异。在原发性结直肠肿瘤中发现了 1 个外显子错义突变和 3 个内含子插入/缺失，以及种系 DNA 中存在许多多态性。外显子错义突变的罕见性以及不存在蛋白质截短突变表明 DLC1 并不是结直肠肿瘤和卵巢肿瘤中 8p 上经常观察到的 LOH 的靶标。基因结构的描绘允许对其他肿瘤类型中的 DLC1 进行突变分析，根据其位置和与 ARHGAP1（602732） 的同源性，DLC1 仍然是候选肿瘤抑制基因。

▼ 动物模型

薛等人（2008） 指出小鼠 Dlc1 敲除会导致胚胎死亡。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 躯体结直肠癌
DLC1、THR522ALA

在显示微卫星不稳定性的原发性结直肠癌（114500） 中，Wilson 等人（2000） 检测到 DLC1 基因的外显子 4 发生转变，导致 thr522 氨基酸替换为 ala。