过氧化物酶体增殖物激活受体-γ; PPARG

包含 PPARG1
PPARG2，包含
PPARG3，包含
包含 PAX8/PPARG 融合基因

HGNC 批准的基因符号：PPARG

细胞遗传学位置：3p25.2 基因组坐标（GRCh38）：3:12,287,368-12,434,344（来自 NCBI）

▼ 说明

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR），如 PPARG，之所以如此命名，是因为它们与诱导过氧化物酶体（有助于脂肪酸氧化的细胞器）增殖的化学物质结合。作为核受体超家族的成员，PPAR 通过控制靶基因网络发挥作用。 PPAR 可以被膳食脂肪酸及其在体内的代谢衍生物激活，因此可以作为脂质传感器，在激活时可以显着改变代谢方向。 PPARA（170998） 和 PPARG 分别主要在肝脏和脂肪组织中表达。 PPARD（600409） 在全身大量表达，但在肝脏中表达水平较低。与其表达谱一致，PPAR 各自在能量代谢调节中具有独特的功能。 PPARG 参与脂肪细胞分化（Evans 等人，2004 年总结）。

▼ 克隆与表达

通托诺兹等人（1994） 在小鼠体内发现了 2 种 PPAR-γ 亚型，γ-1 和 γ-2，这是由于使用不同的引发剂蛋氨酸而产生的。

埃尔布雷希特等人（1996） 使用基于小鼠序列和先前发表的人类 cDNA 序列的引物，通过 PCR 从人类脂肪细胞 cDNA 中克隆了 PPAR-γ-1 和 PPAR-γ-2 的 cDNA（Greene 等，1995）。他们发现人类 PPAR-γ-1 和 PPAR-γ-2 基因具有相同的序列，只是 PPAR-γ-2 在其 5 引物末端含有额外的 84 个核苷酸。 Elbrecht 等人获得的序列（1996） 与 Greene 等人之前发表的人类 PPAR-γ-1 序列有 3 个位点不同（1995）。通过 Northern blot 分析，Elbrecht 等人（1996） 发现人类 PPAR-γ 在脂肪细胞中表达水平较高，而在骨髓、脾脏、睾丸、大脑、骨骼肌和肝脏中表达水平较低。

法哈斯等人（1997） 使用竞争性 RT-PCR 来区分组织中 PPARG1 和 PPARG2 mRNA 的相对水平。他们确定 PPARG2 的丰度远低于 PPARG1。 PPARG 在脂肪组织和大肠中含量最高，在肾脏、肝脏和小肠中含量中等，在肌肉中几乎检测不到。 Western blot 分析显示 PPARG 表达为 60 kD 蛋白。 EMSA 分析表明 PPARG2 与过氧化物酶体增殖物反应元件结合并反式激活。通过替代转录起始位点和替代剪接，PPARG mRNA 的 5 引物末端有所不同。

通过 RT-PCR，Temelkova-Kurktschiev 等人（2004） 在人类动脉粥样硬化病变以及培养的原代巨噬细胞和泡沫细胞中检测到 PPARG2 的表达。

Mukherjee 等人使用小鼠 Pparg 作为探针筛选心脏 cDNA 文库（1997）克隆了PPARG2。推导的 505 个氨基酸蛋白与小鼠 Pparg2 具有 97% 的同一性。 PPARG2 的 DNA 结合结构域与 PPARA 和 PPARB 的 DNA 结合结构域具有 83% 的保守性。 Northern blot 分析和 RNase 保护测定表明 PPARG1 在骨骼肌中表达，PPARG1 和 PPARG2 在脂肪中表达。脂肪中 PPARG1 与 PPARG2 的比例因人而异。体外转录/翻译反应的 SDS-PAGE 检测到 2 个 PPARG 蛋白。较大的蛋白质 PPARG2 的表观分子量约为 57 kD，是由第一个甲硫氨酸起始翻译而产生的。较小的蛋白质 PPARG1 的表观分子量约为 53 kD，是由 31 位甲硫氨酸起始翻译而产生的。

马丁等人（1998） 报道有 3 种 PPARG 亚型，其 5 引物末端不同，每种亚型均受其自身启动子的控制。然而，PPARG1 和 PPARG3 产生相同的蛋白质，由外显子 1 至 6 编码，因为 A1 和 A2 外显子都不被翻译。

法哈斯等人（1998） 鉴定了第三种 PPARG 同工型 PPARG3，它是从位于外显子 A2 5 引物处的新型启动子转录而来。启动子区域包含一个 TATA 样元件、一个 CAAT 样序列和一个潜在的 E 框。 PPARG3 mRNA 表达仅限于脂肪组织和大肠。

阿普里尔等人（2018） 鉴定了缺乏外显子 5 的人类和小鼠 PPARG 剪接变体，他们将其称为 PPARG-δ-5 变体。外显子 5 的跳跃随着 PPARG 的激活而增加，并涉及 SRSF1（600812） 介导的剪接。 PPARG-δ-5 编码 250 个氨基酸的同种型，缺乏全长 PPARG 的配体结合结构域。表位标记的 PPARG-δ-5 定位于转染的 HEK293 细胞的细胞核。

▼ 基因结构

法哈斯等人（1997） 确定 PPARG 基因包含 9 个外显子，跨度超过 100 kb。 PPARG1 由 8 个外显子编码，PPARG2 由 7 个外显子编码。 PPARG1 使用外显子 A1 和 A2，而 PPARG2 使用外显子 B；两者都使用外显子 1 至 6。

▼ 测绘

通过体细胞杂交和连锁分析，Greene 等人（1995） 将 PPARG 基因定位到染色体 3p25。

通过 FISH 分析，Beamer 等人（1997） 将 PPARG 基因定位到染色体 3p25。

▼ 生化特征

FMOC-L-亮氨酸（F-L-leu） 是一种化学性质不同的 PPARG 配体。罗基等人（2001） 发现 2 个 F-L-leu 分子与单个 PPARG 分子的配体结合结构域结合，使其受体相互作用模式不同于其他核受体配体。 F-L-leu 诱导 PPARG 的特殊变构构型，导致不同的辅因子募集并转化为不同的药理学特性。 F-L-leu 激活 PPARG 的效力低于罗格列酮，但具有相似的最大功效。 F-L-leu 诱导的特定 PPARG 配置导致靶基因激活模式发生改变。 F-L-leu 可改善正常、饮食诱导的葡萄糖不耐受和糖尿病 db/db 小鼠的胰岛素敏感性，但其脂肪形成活性较低。这些生物学效应表明，F-L-leu 是一种选择性 PPARG 调节剂，可激活部分（胰岛素敏化）但不是全部（脂肪生成）PPARG 信号通路。

晶体结构

核受体 PPARG/RXRA（180245） 异二聚体调节葡萄糖和脂质稳态，是抗糖尿病药物 GI262570 和噻唑烷二酮（TZD） 的靶标。甘佩等人（2000）报道了与 RXRA 配体 9-顺-视黄酸、PPARG 激动剂 GI262570 和共激活肽复合的 PPARG 和 RXRA 配体结合域的晶体结构。这些结构提供了对 RXR 与许多核受体异二聚化能力以及 9-顺式视黄酸允许激活 PPARG/RXRA 异二聚体的分子理解。

钱德拉等人（2008） 提出了完整的 PPAR-γ 和 RXR-α 的结构，作为与 DNA、配体和共激活肽结合的异二聚体。 PPAR-γ 和 RXR-α 形成非对称复合物，允许 PPAR-γ 的配体结合结构域接触两种蛋白质中的多个结构域。三个接口连接 PPAR-γ 和 RXR-α，包括一些 DNA 依赖性接口。 PPAR-γ 配体结合结构域与两个 DNA 结合结构域协同作用，增强反应元件结合。 A/B 片段具有高度动态性，尽管具有基因激活特性，但缺乏折叠子结构。

▼ 基因功能

穆克吉等人（1997） 发现单独的重组 PPARG1 或 PPARG2 不会与含有过氧化物酶体增殖物反应元件（PRE） 的寡核苷酸形成复合物，但 PPARG1 和 PPARG2 与 RXR 形成异二聚体与 PPRE 结合。 PPARG1 和 PPARG2 还与 RXRB（180246） 和 RXRG（180247） 形成复合物。 PPARG2/RXR 异二聚体被 RXR 激动剂和拮抗剂激活。添加具有类维生素A的PPARG配体导致比相加激活更大的激活。 PPARG2 和 PPARG1 类似地被 PPARG 激活剂激活。

迪布等人（1998） 指出 PPARG1 和 PPARG2 具有配体依赖性和非配体依赖性激活结构域。 PPARG2 在氨基末端多了 28 个氨基酸，这使得其配体孤立激活结构域比 PPARG1 有效 5 至 10 倍。胰岛素刺激 PPARG1 和 PPARG2 的配体孤立激活；然而，肥胖和营养因素仅影响人类脂肪细胞中 PPARG2 的表达。

阿尔贾达等人（2001） 研究了曲格列酮可能调节 PPARA 和 PPARG 表达的可能性。七名肥胖高胰岛素血症受试者每天服用 400 mg 曲格列酮，持续 4 周。在曲格列酮治疗前和治疗期间第 1、2 和 4 周采集空腹血样。空腹胰岛素浓度在第 1 周下降，并一直保持在较低水平，直到第 4 周。 PPARG 表达在第 1 周显着下降，并在第 2 周和第 4 周进一步下降。相反，PPARA 表达在第 2 周显着增加，并在第 4 周进一步增加。亚油酸过氧化和 PPARG 激动剂的两种产物，9-和 13-羟基十八烷酸，曲格列酮治疗期间减少。作者得出结论，曲格列酮是 PPARA 和 PPARG 的激动剂，对 PPARA 和 PPARG 具有显着但截然不同的作用。他们还得出结论，这些作用可能与其胰岛素增敏和抗炎作用有关。

中道等人（2003） 发现小鼠胰岛素瘤细胞系中 Pparg 的过度表达抑制了葡萄糖刺激的胰岛素原生物合成和胰岛素释放。

帕斯夸尔等人（2005） 报道了 PPAR-γ 抑制小鼠巨噬细胞炎症反应基因转录激活的分子途径的鉴定。该途径的第一步涉及 PPAR-γ 配体结合结构域的配体依赖性苏酰化，其将 PPAR-γ 靶向炎症基因上的核受体辅阻遏物（NCoR；参见 600849）-组蛋白脱乙酰酶 3（HDAC3；605166）复合物发起人。这反过来又阻止了泛素化/19S蛋白酶体机制的募集，而泛素化/19S蛋白酶体机制通常介导基因激活所需的辅阻遏物复合物的信号依赖性去除。结果，NCoR 复合物不会从启动子中清除，并且靶基因保持在抑制状态。帕斯夸尔等人（2005） 得出的结论是，这种机制解释了激动剂结合的核受体如何从转录激活因子转化为调节免疫和稳态的 NF-κ-B（164011） 靶基因的启动子特异性阻遏因子。

脂肪组织的调节

通托诺兹等人（1994） 鉴定了一种新型脂肪细胞特异性转录因子，他们将其命名为 ARF6，并表明它是 RXRA 和 PPARG 的异二聚体复合物（请勿将此 ARF6 与 ADP-核糖基化因子 6（600464） 混淆，后者也用 ARF6 表示。） Tontonoz 等人（1995） 证明 PPAR-γ-2 调节脂肪细胞磷酸烯醇丙酮酸羧激酶基因的表达（PCK1, 261680; PCK2, 261650）。

Lowell（1999） 回顾了 PPARG 在脂肪生成中的作用。

童等人（2000） 表明小鼠 Gata2（137295） 和 Gata3（131320） 在白色脂肪细胞前体中特异性表达，并且它们的下调为终末分化奠定了基础。组成型 Gata2 和 Gata3 表达抑制脂肪细胞分化并将细胞捕获在前脂肪细胞阶段。这种效应至少部分是通过直接抑制 PPARG 介导的。

Lapsys 等人通过对 14 名男性受试者的冻干肌肉样本进行半定量 RT-PCR 分析（2000） 研究了 PPARG 在人类骨骼肌中对基因的潜在调节。脂蛋白脂肪酶（LPL；参见 238600）、肌肉肉毒碱棕榈酰转移酶-1（601987）和脂肪酸结合蛋白（例如 134650）这 3 个对脂质代谢很重要的基因的表达与同一样本中的 PPARG 表达显着相关。作者得出结论，这些发现支持这样的假设：PPARG 激活剂（例如抗糖尿病药物噻唑烷二酮类）可能调节骨骼肌和脂肪组织中的脂肪酸代谢。

塞维特等人（2002） 检查了新鲜分离的人类脂肪细胞中 BMI 和 PPARG 同工型表达之间的关系。在一组 17 名受试者中，脂肪细胞中 PPARG1 mRNA 表达与 BMI 之间存在强烈且高度显着的负相关（r = -0.68；P 小于 0.005），而 PPARG2 则不存在明显的显着关系。维达尔-普伊格等人（1997） 证明病态肥胖受试者的脂肪细胞中 PPARG1 mRNA 水平降低。相反，病态肥胖组和瘦组之间 PPARG2 mRNA 的表达水平显着增加。塞维特等人（2002） 得出结论，人体脂肪细胞中 BMI 和 PPARG1 表达之间的强烈负相关可能代表了在正能量平衡状态下抑制个体脂肪细胞扩张的自动调节机制的一部分。

罗森等人（2002） 创建了一种缺乏 Pparg 的永生化小鼠成纤维细胞系。他们发现 Cebpa（116897） 和 Pparg 都参与脂肪细胞的发育；然而，Cebpa 需要 Pparg 来促进脂肪生成。罗森等人（2002） 得出结论，Pparg 是脂肪生成途径中 Cebpa 的下游。

Ren 等人使用在脂肪形成小鼠细胞系中表达的工程化锌指阻遏蛋白（2002） 发现证据表明脂肪生成需要 Pparg2，而不是 Pparg1。

葛等人（2002） 证明 Trap220 -/- 成纤维细胞对 PPAR-γ-2 刺激的脂肪生成具有抵抗力，但对 MyoD 刺激的肌肉生成没有抵抗力，并且不表达脂肪生成标记或 PPAR-γ-2 靶基因。这些缺陷可以通过外源 TRAP220 的表达来恢复。进一步表明 TRAP220 通过 TRAP 复合物在 PPARG2 功能中发挥直接作用，TRAP 在纯化的体外系统中直接作为 PPARG2 的转录共激活因子发挥作用，并以配体和 TRAP220 依赖性方式与 PPARG2 相互作用。葛等人（2002） 得出结论，TRAP220 通过 TRAP 复合物充当 PPARG2 选择性共激活剂，因此，它对一种成纤维细胞分化途径（脂肪生成）相对于另一种成纤维细胞分化途径（肌生成）具有特异性。

Fajas 等人使用电泳迁移率变动分析和免疫沉淀实验（2002） 证明 E2F 转录因子家族的成员（参见 E2F1, 189971）在体外和体内与 PPARG1 启动子结合。具体来说，他们发现 E2F1 和 E2F3（600427） 在脂肪形成的早期阶段诱导 PPARG 转录，而 E2F4（600659） 在脂肪细胞分化末期抑制 PPARG 表达。

缺氧会抑制脂肪细胞分化。云等人（2002） 发现缺氧抑制小鼠成纤维细胞中的 Pparg2 转录，而 Pparg2 或 Cebpb（189965） 的过度表达在缺氧条件下刺激脂肪生成。此外，Hif1a（603348） 缺陷的成纤维细胞难以抵抗缺氧介导的脂肪生成抑制。云等人（2002） 发现 Hif1a 调节基因 Dec1（BHLHB2; 604256） 抑制 Pparg2 启动子激活，并作为缺氧介导的脂肪生成抑制的效应子发挥作用。

法哈斯等人（2002） 发现 Pparg 在 Rb（614041） 缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞中比表达 Rb 的对照更有效地促进脂肪细胞分化。 Pparg 和 Rb 免疫共沉淀，Pparg-Rb 复合物还含有组蛋白脱乙酰酶 3（HDAC3；605166）。 Rb 将 Hdac3 募集到 Pparg-Rb 复合物中，募集减弱了 Pparg 介导的基因表达和脂肪细胞分化。通过 Rb 磷酸化或抑制 Hdac 活性来解离 Pparg-Rb-Hdac3 复合物可刺激脂肪细胞分化。

PRIP（NCOA6; 605299） 和 PBP（PPARBP; 604311） 是 PPARG 共激活剂，表明它们在 PPARG 诱导的脂肪形成中发挥作用。齐等人（2003） 发现，与 Pbp 缺失的成纤维细胞一样，Prip 缺失的小鼠胚胎成纤维细胞未能表现出 Pparg 刺激的脂肪生成。此外，它们不表达脂肪酸结合蛋白 4（FABP4；600434）、Pparg 响应基因和脂肪形成标记。染色质免疫沉淀分析显示，Prip-null 细胞中 Fabp4 启动子上存在内源性 Pparg，但与野生型细胞相比，响应外源性 Pparg 将 Pimt（606461） 募集到启动子上的稳健性较差。与野生型细胞相比，Prip-null 细胞中 Pimt 与 Cbp（CREBBP; 600140）/p300（EP300; 602700） 的结合较弱。齐等人（2003） 得出结论，PRIP 和 PBP 都是 PPARG 介导的脂肪生成的重要下游激活剂。

Wang 等人使用来自细胞周期蛋白 D1（CCND1; 168461） 缺失的小鼠胚胎和各种细胞系统的成纤维细胞（2003） 确定细胞周期蛋白 D1 通过 Rb 和 Cdk（参见 116940）孤立机制抑制配体诱导的 Pparg 功能。这种抑制需要细胞周期蛋白 D1 的一个区域预测形成螺旋-环-螺旋。 Pparg 特异性配体在细胞周期蛋白 D1 缺失的成纤维细胞中增强了脂肪细胞分化，并且可以通过细胞周期蛋白 D1 的逆转录病毒表达来逆转。 Cyclin D1 缺失小鼠表现出与 Pparg 活性增加一致的肝脂肪变性。转基因小鼠中细胞周期蛋白 D1 丰度降低表明体内 Pparg 表达增加。

于等人（2003） 发现 Pparg 在 Ppara -/- 小鼠中过度表达会诱导肝脂肪变性。 Northern印迹分析和基因表达谱表明，脂肪细胞特异性基因和脂肪生成相关基因在这些小鼠的肝脏中被高度诱导。相比之下，通过喂食缺乏胆碱的饮食或禁食而在 Ppara -/- 小鼠中诱导的肝脂肪变性未能诱导这些 Pparg 调节的脂肪形成相关基因的表达。于等人（2003） 得出结论，小鼠肝脏中高水平的 Pparg 足以促进肝细胞的脂肪形成转化。

皮卡德等人（2004） 证明 SIRT1（604479） 激活哺乳动物热量限制的一个关键组成部分，即白色脂肪细胞中的脂肪动员。戒断食物后，Sirt1 蛋白会结合并抑制由脂肪调节剂 PPAR-γ 控制的基因，包括介导脂肪储存的基因。 Sirt1 通过与其辅助因子 Ncor（600849） 和 Smrt（600848） 对接来抑制 PPAR-γ。 Sirt1 杂合小鼠禁食时白色脂肪细胞脂肪酸的动员受到损害。 Sirt1 对 PPAR-γ 的抑制在 3T3-L1 脂肪细胞中也很明显，其中 Sirt1 的过度表达会减弱脂肪生成，而 Sirt1 的 RNA 干扰会增强脂肪生成。在分化的脂肪细胞中，Sirt1 的上调引发脂肪分解和脂肪减少。由于脂肪的减少足以延长小鼠的寿命，Picard 等人（2004） 得出的结论是，他们的结果提供了一条可能的分子途径，将卡路里限制与哺乳动物寿命延长联系起来。

Patsouris 等人在小鼠和人类脂肪细胞中使用定量 PCR（2004）证明PPAR-γ和PPAR-δ激动剂增强了胞浆3-磷酸甘油脱氢酶（138430）的表达，而在Pparg杂合子和Ppard缺失小鼠中表达降低。反式激活、凝胶迁移和染色质免疫沉淀实验表明，胞质 3-磷酸甘油脱氢酶是 PPAR 的直接靶基因。帕索里斯等人（2004） 得出结论，这些数据表明 PPAR-γ 调节脂肪组织中的甘油代谢。

乌诺等人（2006） 确定了参与肝脏和脂肪组织之间串扰的神经元通路。通过研究小鼠模型，Uno 等人（2006） 表明腺病毒介导的肝脏中 PPARG2 的表达可诱导急性肝脂肪变性，同时显着减少外周肥胖。这些变化伴随着能量消耗的增加和全身胰岛素敏感性的提高。肝迷走神经切断术和肝迷走神经的选择性传入阻断表明，对周围组织的影响涉及传入迷走神经。此外，抗糖尿病药物噻唑烷二酮（一种 PPARG 激动剂）增强了这一途径。乌诺等人（2006） 假设这种来自肝脏的神经元通路可能起到防止过度能量储存引起的代谢扰动的作用。

唐等人（2008） 生成了 PPARG tet 反式激活子（tTA） 敲入小鼠，将 tTA 置于 PPARG 基因座的控制之下。通过额外的基因操作，他们创建了一种 PPARG 报告菌株，其中内源性 PPARG 启动子/增强子诱导 tTA 表达，导致 Cre 表达以及 PPARG 表达细胞和所有后代的不可磨灭的 lacZ 标记。 Tang 等人利用这些带有基因标记的小鼠（2008）能够分离增殖和更新​​的脂肪形成祖细胞。唐等人（2008）发现大多数脂肪细胞源自这些增殖祖细胞库，这些祖细胞在产前或产后早期就已经定型。这些祖细胞存在于脂肪脉管系统的壁细胞区室中，但不存在于其他组织的脉管系统中。唐等人（2008）得出的结论是，脂肪脉管系统似乎起到祖细胞生态位的作用，并可能为脂肪细胞发育提供信号。

古普塔等人（2010） 鉴定出锌指蛋白 Zfp423（604557） 是在前脂肪与非前脂肪成纤维细胞中富集的因子。非成脂 NIH 3T3 成纤维细胞中 Zfp423 的异位表达强烈激活未分化细胞中 Pparg 的表达，并允许细胞在允许的条件下进行脂肪细胞分化。短发夹 RNA 介导的 3T3-L1 细胞中 Zfp423 表达的减少减弱了前脂肪细胞 Pparg 的表达，并降低了这些细胞的分化能力。此外，在 Zfp423 缺陷的小鼠胚胎中，棕色和白色脂肪细胞的分化均显着受损。 Zfp423 部分通过放大 BMP 信号通路来调节 Pparg 表达，这种效应依赖于 Zfp423 的 SMAD 结合能力。古普塔等人（2010） 得出的结论是，他们的研究确定 Zfp423 是前脂肪细胞决定的转录调节因子。

列斐伏尔等人（2010） 发现肥胖小鼠内脏白色脂肪组织（WAT） 中的 Pparg 靶基因对激动剂的激活比瘦小鼠的内脏白色脂肪组织（WAT） 更敏感。在肥胖人和小鼠的内脏 WAT 中，UCHL1（191342） 表达上调，通过泛素蛋白酶体系统降解 RXRA，导致 PPARG 介导的转录增加。 RXRA 作为对激动剂的反应而抑制 PPARG 介导的转录，而 RXRB 则增强 PPARG 介导的转录。 RXRA/RXRB 比率决定了小鼠脂肪细胞和其他细胞类型中 PPARG 对激动剂的反应性。 PPARG 与 RXRA 或 RXRB 相互作用并形成异二聚体，该异二聚体与脂肪细胞中 PPARG 调节基因的启动子结合。含有 PPARG 的异二聚体也招募 SMRT 作为辅阻遏物，通过 PPARG 和 SMRT 之间的相互作用形成三元复合物。当三元复合物包含 RXRB 而不是 RXRA 时，它能够在激动剂结合时消除 PPARG 上的 SMRT，从而导致更高的 RXRA/RXRB 比率，从而增加 PPARG 对激动剂刺激的反应性。

西波莱塔等人（2012） 确定 PPAR-γ 是内脏脂肪组织 T 调节细胞积累、表型和功能的重要分子协调者。出乎意料的是，内脏脂肪组织T调节细胞表达PPAR-γ对于噻唑烷二酮类药物吡格列酮完全恢复肥胖小鼠的胰岛素敏感性是必要的。西波莱塔等人（2012） 得出的结论是，他们的研究结果表明了这一类重要的噻唑烷二酮药物的先前未知的细胞机制，并提供了原理证明，即具有独特功能的离散 T 调节细胞群可以精确地靶向治疗目的。

阿普里尔等人（2018） 表明 PPARG-δ-5 作为显性失活亚型并修饰了 PPARG 依赖性转录网络。人 PPARG-δ-5 在胰岛素反应组织中表达。体外和离体分化分析表明，人 PPARG-δ-5 在间充质干细胞分化为成熟脂肪细胞的过程中表达，并损害其分化能力。 PPARG-δ-5在超重或肥胖患者的皮下脂肪组织中也高表达，其表达与BMI呈正相关。

在脂质氧化中的作用

动脉壁巨噬细胞形成泡沫细胞的特点是脂质代谢发生巨大变化，包括清道夫受体表达增加和氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的摄取。通托诺兹等人（1998）证明，暴露于oxLDL后，核受体PPAR-γ在人单核细胞中被诱导，并在动脉粥样硬化病变的泡沫细胞中高水平表达。骨髓单核细胞系中 PPAR-γ:RXR-α 异二聚体的配体激活诱导单核细胞分化特征的变化，并通过清道夫受体 CD36 的转录诱导促进 oxLDL 的摄取。这些结果揭示了控制单核细胞分化和脂质代谢的新信号通路。通托诺兹等人（1998） 认为内源性 PPAR-γ 配体可能是动脉粥样硬化形成过程中基因表达的重要调节因子。

纳吉等人（1998）证明oxLDL通过涉及清道夫受体介导的颗粒摄取的信号通路激活PPAR-γ依赖性转录。此外，他们还鉴定出 oxLDL 的 2 种主要氧化亚油酸代谢物成分 9-HODE 和 13-HODE，作为 PPAR-γ 的内源性激活剂和配体。作者发现 oxLDL 的生物效应是由 2 组受体协调的，一组位于细胞表面，结合并内化颗粒，另一组位于细胞核，由其脂质成分转录激活。纳吉等人（1998） 提出 PPAR-γ 可能是泡沫细胞基因表达的关键调节因子。

查瓦拉等人（2001） 提供的证据表明，除了脂质摄取之外，PPARG 还调节胆固醇流出途径。 PPARG 通过核受体 LXRA（NR1H3；602423） 介导的转录级联诱导 ABCA1（600046） 表达和胆固醇从巨噬细胞中去除。 PPARG 的配体激活导致 LXRA 的初级诱导和 ABCA1 的偶联诱导。将 PPAR 缺失的骨髓移植到 Ldlr -/- 小鼠中会导致动脉粥样硬化显着增加，这与 LXRA 和 ABCA1 表达的调节在体内具有保护作用的假设一致。查瓦拉等人（2001） 提出 PPARG 协调对 oxLDL 的复杂生理反应，其中涉及通过 ABCA1 的颗粒摄取、加工和胆固醇去除。

通过 RNase 保护分析，Ricote 等人（1998） 表明，在佛波酯刺激的巨噬细胞系中，PPARG1 探针保护 PPARG1 的 218 个核苷酸片段，但仅保护 PPARG3 的 174 个核苷酸片段。 PPARG2 探针保护 PPARG1 和 PPARG3 的共同 104 个核苷酸片段。 PPARG2 本身在受刺激的巨噬细胞中不表达。 PPARG1 和 PPARG2 启动子主要用于脂肪组织。作者推测其他诱导因子，例如细胞因子 MCSF（120420） 或 GMCSF（138960） 或氧化 LDL（参见 OLR1, 602601），可能会差异调节 3 种亚型的表达。

Akiyama 等人使用 Cre/loxP 系统（2002） 产生了条件性 Pparg 缺陷小鼠，该小鼠缺乏该基因的外显子 2，该基因编码该蛋白质的 DNA 结合区域。大多数引发的腹腔巨噬细胞保持完整的 Pparg 基因。 Cre 重组酶的诱导导致外显子 2 丢失，并显着降低 Ldl、Cd36（173510）、Lxra 和 Abcg1（603076） 基因的基础表达和曲格列酮刺激表达。此外，巨噬细胞中的载脂蛋白E（APOE; 107741） mRNA以及血浆中的apoE蛋白和高密度脂蛋白（HDL）的基础水平降低。从富含胆固醇的巨噬细胞到高密度脂蛋白的基础胆固醇流出显着减少。曲格列酮（而非其他 TZD 化合物）可抑制对照巨噬细胞和 Pparg 缺陷型巨噬细胞中的 Abca1 表达和胆固醇流出。秋山等人（2002） 得出的结论是，PPARG 通过控制介导胆固醇从细胞流出及其在血浆中转移的基因网络的表达，在胆固醇稳态的调节中发挥重要作用。

在 2 型糖尿病中的作用

噻唑烷二酮类（TZD） 是合成化合物，可以使肥胖、糖尿病啮齿动物升高的血浆葡萄糖水平正常化，并且可能是治疗非胰岛素依赖性糖尿病的有效治疗剂（NIDDM; 125853）。莱曼等人（1995） 确定 TZD 是小鼠 PPAR-γ 受体的高亲和力配体。埃尔布雷希特等人（1996） 证实人 PPAR-γ-1 和 PPAR-γ-2 具有相似的活性，并确定 3 种不同的 TZD 化合物是 PPAR-γ-1 和 PPAR-γ-2 的激动剂。埃尔布雷希特等人（1996） 推测 TZD 在人体中的抗糖尿病活性是通过激活 PPAR-γ-1 和 PPAR-γ-2 介导的。

使用 TZD 治疗 2 型糖尿病会因全身液体潴留而变得复杂。关等人（2005） 发现用阿米洛利（一种集合管特异性利尿剂）治疗小鼠，可以逆转 TZD 引起的肾脏 Na+ 吸收增强、水肿和水重增加。小鼠集合管中 Pparg 的缺失可阻断 TZD 诱导的体重增加，降低肾 Na+ 亲合力，并增加血浆醛固酮。用 TZD 处理培养的小鼠集合管可通过 Pparg 依赖性途径增加阿米洛利敏感的 Na+ 吸收和 Scnn1g（600761） mRNA 表达。关等人（2005） 得出结论，SCNN1G 是集合管中的 PPARG 靶基因，该通路的激活介导与 TZD 相关的液体潴留。

崔等人（2010） 表明，高脂肪喂养诱导的小鼠肥胖会激活脂肪组织中的蛋白激酶 CDK5（123831）。这导致核受体 PPARG（脂肪生成和脂肪细胞基因表达的主要调节因子）在 ser273 处磷酸化。 PPARG 的这种修饰不会改变其成脂能力，但会导致大量基因失调，这些基因的表达在肥胖时发生改变，包括胰岛素增敏脂肪因子脂联素（605441） 表达的减少。 CDK5 对 PPARG 的磷酸化可被抗糖尿病 PPARG 配体（如罗格列酮和 MRL24）阻断。这种抑制作用在体外和体内均起作用，并且完全孤立于经典受体转录激动作用。同样，罗格列酮对肥胖患者 PPARG 磷酸化的抑制与该药物的抗糖尿病作用密切相关。崔等人（2010） 得出结论，这些结果表明 CDK5 介导的 PPARG 磷酸化可能参与胰岛素抵抗的发病机制，并为通过 PPARG 开发新一代抗糖尿病药物提供了机会。

崔等人（2011） 描述了新型合成化合物，它们具有独特的 PPAR-γ 结合模式，完全缺乏经典的转录激动作用，并阻断培养脂肪细胞和胰岛素抵抗小鼠中 Cdk5 介导的磷酸化。此外，其中一种化合物 SR1664 具有有效的抗糖尿病活性，并且不会引起体液潴留和体重增加，而体液潴留和体重增加是许多 PPAR-γ 药物的严重副作用。此外，与 TZD 不同，SR1664 不会干扰培养中的骨形成。崔等人（2011） 得出的结论是，可以通过专门针对 Cdk5 介导的 PPAR-γ 磷酸化来开发新型抗糖尿病药物。

达达克等人（2012） 报道 FGF21（609436） 是脂肪组织中的一种诱导型、进食状态自分泌因子，在前馈回路中发挥作用，调节 PPAR-γ 的活性。 FGF21 敲除（KO） 小鼠表现出 PPAR-γ 信号传导缺陷，包括体脂减少和 PPAR-γ 依赖性基因表达减弱。此外，FGF21-KO小鼠对PPAR-γ激动剂罗格列酮有益的胰岛素增敏作用和有害的体重增加和水肿副作用均具有抵抗力。 FGF21-KO 小鼠的这种功能丧失与 PPAR-γ 的 SUMO 化显着增加同时发生，从而降低了其转录活性。重新添加 FGF21 可防止 sumoylation 并恢复 PPAR-γ 活性。达达克等人（2012） 得出结论，FGF21 是 PPAR-γ 生理和药理作用的关键介质。

琼克等人（2012） 确定 FGF1（131220） 是小鼠在盛宴或饥荒期间代谢稳态过程中的关键转导因子。琼克等人（2012） 将 FGF1 的调节与核受体 PPAR-γ 联系起来。 FGF1 是由 22 名成员组成的 FGF 蛋白家族的原型，与一系列生理过程有关，包括发育、伤口愈合和心血管变化。令人惊讶的是，FGF1 敲除小鼠在标准实验室条件下没有表现出明显的表型。琼克等人（2012） 表明，FGF1 在脂肪组织中被高度诱导，以应对高脂肪饮食，并且缺乏 FGF1 的小鼠在受到高脂肪饮食挑战时会出现侵袭性糖尿病表型，并伴有异常的脂肪扩张。对 FGF1 缺陷小鼠脂肪库的进一步分析揭示了脉管系统网络中的多种组织病理学、炎症反应加剧、脂肪细胞大小分布异常以及胰腺脂肪酶的异位表达。停止高脂肪饮食后，发炎的脂肪组织无法正常消退，导致广泛的脂肪坏死。在机制方面，Jonker 等人（2012） 表明，进食状态下 FGF1 的脂肪诱导受到 PPAR-γ 的调节，PPAR-γ 通过 FGF1 基因内进化上保守的启动子近端 PPAR 反应元件（PPRE） 发挥作用。 FGF1 敲除小鼠表型的发现确立了 PPAR-γ-FGF1 轴对于维持代谢稳态和胰岛素敏感性至关重要。

在癌症中的作用

穆勒等人（1998）表明PPAR-γ在人类原发性和转移性乳腺腺癌中以显着水平表达。在培养的乳腺癌细胞中，该受体的配体激活导致广泛的脂质积累、与分化程度更高、恶性程度较低相关的乳腺上皮基因表达的变化，以及细胞生长速率和克隆形成能力的降低。 MAP 激酶（PPAR-γ 的强大负调节因子）的抑制可提高无反应细胞的 TZD 配体敏感性。这些数据表明PPAR-γ转录途径可以诱导恶性乳腺上皮细胞的终末分化。

穆勒等人（2000）表明PPAR-γ在人前列腺腺癌和源自这些肿瘤的细胞系中表达。用特定配体激活该受体可对前列腺癌（PC; 176807） 细胞系的生长产生抑制作用。他们表明，前列腺癌肿瘤和细胞系的 PPARG 基因不存在基因内突变，尽管 40% 的信息性肿瘤具有该基因的半合子缺失。他们使用曲格列酮（Rezulin） 对晚期前列腺癌患者进行了一项 II 期临床研究，曲格列酮是一种用于治疗 2 型糖尿病的 PPAR-γ 配体。对 41 名经组织学证实患有前列腺癌且无症状转移性疾病的男性进行了口服治疗。在接受曲格列酮治疗的患者中，前列腺特异性抗原（KLK3；176820）长期稳定的发生率出乎意料地高。此外，1 名患者的血清前列腺特异性抗原急剧下降至几乎检测不到的水平。研究结果表明，PPAR-γ 可能作为人类前列腺癌的生物调节剂，其治疗潜力应进一步研究。

Harris 和 Phipps（2002） 表明，前列腺素 D2（PGD2；参见 176803）可诱导 T 细胞白血病和淋巴瘤细胞系凋亡，但不会诱导正常外周血 T 细胞凋亡。恶性 T 细胞（而非正常 T 细胞）表达 DPR（PGD2 受体）的 mRNA（PTGDR；604687）；然而，DPR 激动剂未能诱导细胞凋亡。 RT-PCR 和免疫细胞化学分析表明，恶性 T 细胞系表达 PPARG mRNA 以及细胞质和细胞核 PPARG 蛋白，但正常静息 T 细胞不表达。此外，PPARG 激动剂（而非 PPARA（170998） 激动剂）模仿 PGD2 及其代谢物 15-d-PGJ2 的作用，抑制 T 细胞肿瘤系的增殖和活力，并诱导这些细胞凋亡。 Harris 和 Phipps（2002） 得出结论，PPARG 配体（可能包括 PGD2）向转化的 T 淋巴细胞提供强凋亡信号，但不向正常 T 淋巴细胞提供信号。

分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）的垂体肿瘤由于糖皮质激素分泌过多而导致高发病率。希尼等人（2002） 证明 PPAR-γ 的免疫反应性表达仅在正常分泌 ACTH 的人垂体前叶细胞中表达。此外，PPAR-γ 在所研究的所有 6 种人类分泌 ACTH 的垂体肿瘤中大量表达。 PPAR-γ 激活剂诱导 G0/G1 细胞周期停滞和细胞凋亡，并抑制人和鼠促肾上腺皮质激素肿瘤细胞中 ACTH 的分泌。在用 TZD 化合物罗格列酮治疗的 5 只小鼠中，有 4 只预防了由皮下注射 ACTH 分泌 AtT20 细胞产生的小鼠促肾上腺皮质激素肿瘤的发展，并且所有治疗小鼠的 ACTH 和皮质酮分泌均受到抑制。基于这些发现，Heaney 等人（2002） 表明 TZD 可能是库欣病的有效疗法（219090）。

Fan 等人使用数据库和荧光素酶报告分析（2020） 表明长非编码 RNA（lncRNA） PRRT3AS1（619106） 与 PPARG 的 3 素 UTR 结合。定量RT-PCR显示，与正常前列腺上皮相比，PRRT3AS1在人PC细胞系中高表达，而PPARG在PC细胞中表达下调。 PC3 细胞中的敲低和过表达实验表明 PRRT3AS1 表达与 PPARG 表达、磷酸化和转录活性呈负相关。其他实验表明，抑制 PRRT3AS1 或过表达 PPARG 可抑制 MTOR 信号通路（参见 601231），抑制 PC 细胞增殖、肿瘤生长、迁移和侵袭，并促进细胞凋亡和自噬。作者得出结论，PRRT3AS1 负向调节 PPARG，并且 PPARG 通过 MTOR 途径抑制致瘤性。

在免疫学中的作用

PPAR-γ 的天然和合成激动剂可调节脂肪细胞分化、葡萄糖稳态和炎症反应。巨噬细胞对脂多糖（LPS） 或干扰素-γ（IFNG; 147570） 等刺激物的促炎反应可以被 PPAR 配体阻断。韦尔奇等人（2003） 研究了这些天然和合成激动剂的抗炎反应对 PPAR-γ 的依赖性。他们结合使用 mRNA 表达谱和小鼠 Pparg 基因的条件破坏来表征 PPAR-γ 激动剂在引发的腹膜巨噬细胞中的转录激活和抑制程序。研究确定了巨噬细胞中 Ppar-γ 和 Ppar-δ（600409） 的重叠反式激活和反式抑制功能，并表明 PPAR-γ 的主要转录作用是对由 T helper-1 细胞因子和致病性激活的特定基因子集的负调节。通过模式识别受体发出信号的分子。这些发现支持 PPAR-γ 在调节天然和获得性免疫反应中的生理作用。

Kelly 等人使用 cDNA 微阵列和体外分析（2004） 发现，在暴露于致病性肠炎沙门氏菌和许多其他炎症介质的肠道细胞系中，共生细菌 Bacteroides thetaiotaomicron 会减弱炎症反应，特别是 IL8（146930） 的产生。共生生物诱导 NFKB 亚基 RELA（164014） 的 CRM1（XPO1; 602559） 孤立的核输出，而不是仅输入，在 IL1A（147760） 和 IL1B 诱导 RELA 达到峰值后，最终 RELA 细胞质分布占主导地位（147720）。 RELA 核细胞质重新分布与 PPARG 的输出同时发生，免疫沉淀分析表明 PPARG-RELA 关联依赖于 PPARG C 端配体结合结构域。凯利等人（2004） 的结论是，至少有一些共生细菌通过涉及 PPARG 和 NFKB 的抗炎机制有助于免疫稳态。

是等人（2008） 报道称，在结肠细胞系和原代结肠细胞中，从新生儿中分离出的粪红球菌可以通过瞬时磷酸化调节 PPARG1 活性，从而导致下游靶基因（包括 IL10）的 DNA 结合和转录激活增加（124092）。他们得出的结论是，PPARG1 参与多种生理过程，并且微生物群驱动的 PPARG1 调节可能对肠道稳态很重要。

阿尔梅达等人（2009） 使用牛分枝杆菌 BCG 作为模式生物来研究感染过程中巨噬细胞中脂滴的形成。他们发现 BCG 感染增加了小鼠腹腔巨噬细胞中 Pparg 的表达。缺乏 Tlr2（603028） 的巨噬细胞中的脂体形成减少，并在用 Pparg 激动剂治疗后增加。 Pparg 拮抗剂治疗可减少脂质体形成，而不抑制细胞因子的产生，并增强巨噬细胞的杀分枝杆菌活性。阿尔梅达等人（2009） 得出结论，PPARG 参与脂质体生物发生，这与 TLR2 和分枝杆菌发病机制有关。

拜恩德洛斯等人（2017） 发现，通过抗生素治疗消除丁酸产生微生物会减少通过细胞内丁酸传感器 PPARG 的上皮信号传导。结肠腔中硝酸盐水平升高是因为在缺乏 PPARG 信号传导的情况下，编码诱导型一氧化氮合酶的基因 NOS2（163730） 的上皮表达升高。微生物诱导的 PPARG 信号传导还通过驱动结肠上皮细胞（结肠细胞）的能量代谢向 β 氧化方向限制氧的管腔生物利用度。因此，Byndloss 等人（2017） 得出的结论是，微生物激活的 PPARG 信号是一种稳态途径，可通过降低结肠腔内肠杆菌科细菌呼吸电子受体的生物利用度来防止潜在致病性埃希氏菌和沙门氏菌的菌群失调扩张。

其他角色

克斯滕等人（2000） 回顾了 PPAR 在健康和慢性疾病中的作用。

塔拉德等人（2001） 检查了 PPARG/RXRA 异二聚体在人类侵袭性滋养层中的表达和作用。他们报道，在人类妊娠早期胎盘中，PPARG 和 RXRA 在母胎界面的细胞滋养细胞中高表达，尤其是在参与子宫侵入的绒毛外细胞滋养细胞中。他们还发现，合成和天然 PPARG 激动剂均以浓度依赖性方式抑制绒毛外细胞滋养层侵袭，并与泛 RXR 激动剂产生协同作用。他们的结论是，这些数据强调了 PPARG/RXRA 异二聚体在调节滋养层侵袭中的重要功能。

Pawliczak 等人使用原代人肺支气管上皮细胞和几种人肺上皮细胞系（2002） 发现证据表明 CPLA2（参见 600522）在控制 PPARG 表达中发挥作用。

阿梅岛等人（2003）发现PPAR-γ在正常肺组织中大量表达，尤其是在内皮细胞中，但其表达在肺动脉高压肺的血管生成丛状病变和严重肺动脉高压大鼠模型的血管病变中减少或缺失。高血压。他们发现，流体剪切应力降低了ECV304细胞中PPAR-γ的表达，稳定表达显性失活PPAR-γ的ECV304细胞在置于基质胶中时会形成芽，并且后者的细胞在尾静脉注射到裸鼠体内后形成管腔-消除肺血管病变。阿梅岛等人（2003）得出结论，流体剪切应力降低了内皮细胞中 PPAR-γ 的表达，PPAR-γ 表达的丧失表征了异常、增殖、抗凋亡的内皮细胞表型。

Akune 等人在研究 PPARG 在骨代谢中的作用时（2004）发现Pparg -/- 胚胎干细胞未能分化为脂肪细胞，但自发分化为成骨细胞。重新引入 PPARG 基因使脂肪生成恢复至野生型水平。杂合 Pparg 缺陷小鼠表现出高骨量，成骨细胞生成增加，但成骨细胞和破骨细胞功能正常，并且这种效应不是由胰岛素（176730） 或瘦素（164160） 介导的。 PPARG 单倍体不足的成骨作用随着年龄的增长而变得突出，但在卵巢切除后没有改变。阿库恩等人（2004） 得出结论，PPARG 调节体内骨代谢。

布鲁默等人（2003） 提出的证据表明，PPARG 配体通过人冠状动脉血管平滑肌细胞中的 GADD45（126335） 表达诱导 半胱天冬酶 介导的细胞凋亡。 GADD45 启动子的删除分析揭示了转录起始点附近 -234 和 -81 bp 之间的区域，该区域包含 OCT1（164175） 元件，对于 PPARG 配体介导的 GADD45 启动子诱导至关重要。 PPARG 激活诱导 OCT1 蛋白表达和 DNA 结合，并刺激由多个 OCT1 元件驱动的报告质粒的活性。布鲁默等人（2003） 得出结论，PPARG 的激活可以导致血管平滑肌细胞凋亡和生长停滞，至少部分是通过诱导 OCT1 介导的 GADD45 转录。

维斯洛夫等人（2005）假设基于低和高内在运动能力对大鼠进行人工选择将产生也能对比心血管疾病风险的模型。 11代后，有氧能力低的老鼠在构成代谢综合征的心血管危险因素上得分较高。有氧能力的下降与线粒体生物发生所需的转录因子的数量和骨骼肌中氧化酶的数量的减少有关。维斯洛夫等人（2005）发现PPARG、PPARG辅激活因子-1-α（PGC-1-α;604517）、泛醇-细胞色素c氧化还原酶核心2亚基（UQCRC2;191329）、细胞色素c氧化酶亚基I（MTCO1;516030）的量与高能力跑步者相比，低能力跑步者中的解偶联蛋白 2（UCP2；601693）和 ATP 合酶 H（+） 转运线粒体 F1 复合物（F1-ATP 合酶；参见 108729）显着减少。这些蛋白质的均匀下降与有氧代谢减少在低能力跑步者和高能力跑步者之间差异的发展中起因果作用的假设是一致的。维斯洛夫等人（2005） 得出结论，线粒体功能受损可能将健康状况下降与心血管和代谢疾病联系起来。

沙欣等人（2011） 在表现出端粒功能障碍的 Tert（187270） 或 Terc（602322） 缺失的小鼠中使用转录组网络分析，以确定在造血干细胞、心脏和肝脏中起作用的常见机制。他们的研究揭示了 PPARG、PCG1-α 和 PGC1-β（608886） 以及下游网络的深度抑制。与 PGC 作为线粒体生理和代谢的主要调节因子一致，端粒功能障碍与线粒体生物发生和功能受损、糖异生减少、心肌病和活性氧增加有关。在端粒功能障碍的情况下，强制 Tert 或 PGC1-α 表达或 p53（191170） 种系缺失可显着恢复 PGC 网络表达、线粒体呼吸、心脏功能和糖异生。沙欣等人（2011） 证明端粒功能障碍会激活 p53，而 p53 又会结合并抑制 PGC1-α 和 PGC1-β 启动子，从而在端粒和线粒体生物学之间建立直接联系。沙欣等人（2011） 提出，端粒-p53-PGC 轴会导致器官和代谢衰竭，并在端粒功能障碍的情况下降低机体适应性。

张等人（2015） 观察到皮肤被金黄色葡萄球菌感染后，前脂肪细胞快速增殖，真皮脂肪层扩张。在 Zfp423（nur12）（604557） 小鼠或给予 Pparg 抑制剂的小鼠（601487） 中观察到，脂肪生成受损导致感染增加。这种宿主防御功能是通过脂肪细胞产生 Camp 来介导的，因为抑制脂肪生成会降低导管素表达，并且 Camp-null 小鼠的脂肪细胞失去了抑制细菌生长的能力。张等人（2015） 得出的结论是，脂肪细胞产生的抗菌肽是防止皮肤金黄色葡萄球菌感染的重要因素。

蒋等人（2010） 报道，PPARG 是一种对能量稳态至关重要的转录因子，在亨廷顿病 R6/2 小鼠模型（HD; 143100） 的多个组织和 HD 患者的淋巴细胞中显着下调。用 PPARG（噻唑烷二酮，TZD）激动剂对 R6/2 小鼠进行长期治疗，可挽救进行性体重减轻、运动能力恶化、突变亨廷顿蛋白（HTT; 613004） 聚集体的形成、受损的整体泛素化谱、2 种神经保护蛋白（BDNF、 113505 和 BCL2, 151430） 以及这些小鼠的寿命缩短。通过减少 HTT 聚集体，从而改善 PPARG 招募到 HTT 聚集体中，长期 TZD 治疗还提高了 PPARG 蛋白的可用性，并随后使其 2 个下游基因（4 型葡萄糖转运蛋白）的表达正常化（GLUT4；138390）和 PPARGC1A。此外，PPARG 激动剂罗格列酮可保护纹状体细胞免受 mHTT 引起的能量缺乏和毒性。作者得出结论，PPARG 的系统性下调可能在 HD 中观察到的能量稳态失调中发挥关键作用，并且 PPARG 可能是该疾病的潜在治疗靶点。

▼ 分子遗传学

2 型糖尿病和肥胖

Ristow 等人在 121 名肥胖受试者中的 4 名中（1998） 发现了 PPARG2 基因中的错义突变（601487.0001）。 237 名体重正常的受试者均未携带突变。所有带有突变等位基因的受试者都明显肥胖。

颜等人（1997） 鉴定了 PPARG2 基因中的 pro12 到 ala（P12A） 的变化（601487.0002），这可能会改变对 2 型糖尿病（125853） 和肥胖症（601665） 的易感性。洛穆勒等人（2003） 对 301 项已发表的遗传关联研究进行了荟萃分析，涵盖了 25 种不同的报告关联。对于其中 8 个关联，后续研究的汇总分析得出了第一份报告的统计显着重复性，并且估计遗传效应适度。其中之一是 Deeb 等人首次报道的 2 型糖尿病与 PPARG2 P12A 多态性之间的关联（1998）。对糖尿病的抵抗力与ala12等位基因有关，而易感性则与pro12等位基因有关。

在“欧洲血统”中Savage 等人发现，其中 2 代中有 5 名成员患有严重的胰岛素抵抗和 2 型糖尿病（2002） 在 PPARG 基因（601487.0011） 和 PPP1RG3A 基因（600917.0003） 中发现移码突变的双杂合性。

家族性部分性脂肪营养不良症 3 型

Barroso 等人在 3 名患有严重胰岛素抵抗的受试者中进行了研究，这些受试者后来被确定患有家族性部分脂肪营养不良（FPLD3; 604367）（参见 Savage 等人，2003）（1999） 报道了 PPARG 配体结合域中的 2 个不同的杂合突变（601487.0007; 601487.0008）。在 PPAR-γ 晶体结构中，突变使介导反式激活的螺旋 12 不稳定。与这一观察结果一致，两种受体突变体均显着转录受损，而且能够以显性失活方式抑制共表达野生型 PPAR-γ 的作用。除了胰岛素抵抗之外，所有 3 名受试者都在非常早的年龄就患上了 2 型糖尿病和高血压。巴罗佐等人（1999） 得出的结论是，他们的发现代表了 PPAR-γ 中第一个种系功能丧失突变，并提供了令人信服的遗传证据，表明该受体在控制人类胰岛素敏感性、葡萄糖稳态和血压方面发挥着重要作用。

黑格勒等人（2002） 鉴定出 PPARG 基因的反式激活缺陷突变体（601487.0012） 是 3 型家族性部分脂肪营养不良的病因。

癌症

萨拉夫等人（1999） 在 55 例散发性结肠癌（114500） 中鉴定出 PPARG 基因中的 4 种体细胞突变（1 种无义、1 种移码和 2 种错义）。每个突变都极大地损害了 PPARG 蛋白的功能。 472delA 突变（601487.0003） 导致整个配体结合结构域缺失。 Q286P（601487.0004） 和 K319X（601487.0005） 保留了完整或部分配体结合结构域，但由于未能与配体结合而失去了激活转录的能力。 R288H（601487.0006） 对合成配体表现出正常反应，但当暴露于天然配体时，转录和结合大大降低。这些数据表明，人类结肠癌与 PPARG 基因的功能丧失突变有关。

研究表明，TZD 等合成配体可以影响小鼠结肠肿瘤的发生频率，这引起了人们对 PPARG 在结肠癌中作用的担忧。吉努等人（2002） 通过结肠癌的化学和遗传模型分析了该受体在 Pparg 基因杂合小鼠中的作用。当用氧化偶氮甲烷治疗动物时，基因功能的杂合性缺失会导致 β-连环蛋白（参见 116806）水平升高，并导致结肠癌的发病率更高。然而，Apc 基因（611731）（β-连环蛋白的调节因子）预先存在损伤的小鼠，会以对 Pparg 基因状态不敏感的方式形成肿瘤。这些数据表明，PPAR-γ 可以抑制 β-连环蛋白水平和结肠癌发生，但仅限于 APC/β-连环蛋白通路受损之前。作者提出，PPAR-γ 配体可能可用作结肠癌的化学预防剂。

克罗尔等人（2000） 报道称，t（2;3）（q13;p25） 是在人类甲状腺滤泡癌（188470） 的一个子集中发现的易位，导致甲状腺转录因子 PAX8 的 DNA 结合域融合（167415）至 PPARG1 的域 A 至 F。在 8 例甲状腺滤泡性癌中的 5 例中检测到 PAX8/PPARG1 mRNA 和蛋白，但在 20 例滤泡性腺瘤、10 例乳头状癌或 10 例多结节性增生中未检测到。 PAX8/PPARG1 以显性失活方式抑制 PPARG1 噻唑烷二酮诱导的反式激活。实验证明了 PPARG 的致癌作用，并表明 PAX8/PPARG1 可能有助于甲状腺癌的诊断和治疗。

马克斯等人（2002） 将 PAX8 外显子 4-8 和 PPARG1 外显子 1 引物的 RT-PCR 与 PPARG 免疫组织化学相结合，研究 9 例滤泡性甲状腺癌（FTC）、16 例滤泡性甲状腺腺瘤（FTA）、9 中 PAX8/PPARG1 癌基因激活甲状腺乳头状癌（PTC）、4 例甲状腺未分化癌和 2 例多结节性增生。通过 RT-PCR 在 9 个 FTC 中的 5 个（56%） 和 16 个 FTA 中的 2 个（13%） 中检测到 PAX8/PPAR1G 重排。相比之下，所有 PTC、甲状腺未分化癌和多结节性增生病例的 RT-PCR 均为阴性。在 9 个 FTC 中的 7 个（78%）、16 个 FTA 中的 5 个（31%） 和 9 个 PTC 中的 1 个（11%） 中观察到 PPARG 的弥漫性核免疫反应性。 3 例呈阳性。作者得出结论，PAX8/PPARG1 重排存在于滤泡性癌和腺瘤中，这表明该癌基因并不是甲状腺滤泡性肿瘤细针抽吸活检中区分 FTC 和 FTA 的可靠标记。

德怀特等人（2003） 通过 RT-PCR、FISH 和/或 Western 分析，在 34 例滤泡性甲状腺癌中的 10 例（29%） 和 20 例非典型滤泡性甲状腺腺瘤中的 1 例（5%） 中检测到 PAX8/PPARG 重排，但在任何滤泡性甲状腺腺瘤中均未检测到 PAX8/PPARG 重排。所研究的 20 例滤泡性甲状腺腺瘤或 13 例甲状腺未分化癌。此外，87 个甲状腺肿瘤中有 7 个表现出 PPARG 单独参与。作者得出结论，PAX8/PPARG 频繁出现在滤泡性甲状腺癌中，并且这种重排的存在可能高度提示恶性肿瘤。

由于散发性结直肠癌中 PPARG 的体细胞突变以及滤泡性甲状腺癌中 PAX8 和 PPARG 的体细胞易位，Smith 等人（2001） 检查了更广泛的癌症中 PPARG 的种系序列变异。他们发现，与原籍国种族匹配的对照相比，P12A 等位基因（601487.0002） 在肾细胞癌患者中的代表性不足。相比之下，与对照组相比，H449H 变异在子宫内膜癌个体中的比例过高。这些观察结果被认为与 PPARG 作为多种类型癌症的常见、低外显率易感基因的假设是一致的，特别是那些流行病学上与肥胖和脂肪摄入相关的癌症。

尼基福罗娃等人（2003） 使用分子方法以及半乳糖凝集素 3（153619） 和间皮瘤抗体分析了一系列 88 个常规滤泡性和 Hurthle 细胞甲状腺肿瘤的 RAS（HRAS，190020；NRAS，164790；KRAS，190070）突变和 PAX8-PPARG 重排免疫组织化学检测 HBME-1 表达。 49% 的传统滤泡性癌有 RAS 突变，36% 有 PAX8-PPARG 重排，只有 1 例（3%） 两者都有。在滤泡性腺瘤中，48% 有 RAS 突变，4% 有 PAX8-PPARG 重排，48% 两者都没有。具有 RAS 突变的滤泡性癌最常表现出 HBME-1 阳性/半乳糖凝集素 3 阴性免疫表型，并且具有轻微或明显的侵袭性。 Hurthle 细胞肿瘤很少出现 PAX8-PPARG 重排或 RAS 突变。

▼ 动物模型

核激素受体 PPARG 促进脂肪生成和巨噬细胞分化，是治疗 2 型糖尿病的主要药理学靶点。巴拉克等人（1999） 表明小鼠 PPARG 基因敲除导致 2 个孤立的致死阶段。最初，PPARG 缺乏干扰滋养层的终末分化和胎盘血管化，导致胚胎 10 天时心肌严重变薄和死亡。通过与四倍体胚胎聚集，用野生型胎盘补充 Pparg 缺失胚胎纠正了心脏缺陷，这表明发育中的心脏对功能性胎盘的依赖性先前未被认识到。幸存到足月的四倍体拯救突变体表现出另一种致命的病理组合，包括脂肪营养不良和多发性出血。这些发现证实并扩展了目前已知的 PPARG 调节的生理功能范围。

久保田等人（1999） 产生了 Pparg 缺陷的纯合小鼠胚胎，该胚胎在交配后 10.5 至 11.5 天因胎盘功能障碍而死亡。杂合 Pparg 缺陷小鼠在高脂肪饮食下免受由于脂肪细胞肥大而导致的胰岛素抵抗的发展。 PPARG 激动剂治疗消除了这些表型。尽管脂肪细胞尺寸较小且脂肪量减少，但杂合 Pparg 缺陷小鼠仍表现出瘦素过度表达和分泌过多（LEP；164160），这至少可以部分解释这些表型。这项研究揭示了 PPARG 在由于脂肪细胞肥大和胰岛素抵抗而导致的高脂肪饮食引起的肥胖中发挥着不可预测的作用，这需要 PPARG 的两个等位基因。

罗森等人（1999） 证明野生型和 Pparg 无效细胞嵌合的小鼠显示无效细胞对脂肪组织的贡献很小或没有贡献，而检查的大多数其他器官不需要 PPARG 才能正常发育。在体外，胚胎干细胞向脂肪的分化被证明依赖于 PPARG 基因剂量。这些数据提供了直接证据表明 PPARG 对于脂肪的形成至关重要。

迈尔斯等人（2000） 在 Pparg 基因敲除小鼠中进行了代谢研究。由于纯合 Pparg 缺失小鼠在发育过程中死亡，因此他们研究了突变杂合小鼠的葡萄糖代谢。他们发现野生型和杂合组之间的体重、基础葡萄糖、胰岛素（176730）或游离脂肪酸水平没有统计学上的显着差异。在口服葡萄糖耐量测试期间，各组小鼠之间的葡萄糖偏移也没有差异。然而，野生型组的胰岛素浓度高于杂合子缺陷组，并且杂合子小鼠中胰岛素诱导的葡萄糖处理率显着增加。同样，杂合小鼠中胰岛素诱导的肝葡萄糖产生抑制显着大于野生型小鼠。总而言之，这些结果表明，与直觉相反，尽管 PPAR-γ 的药理激活可改善胰岛素敏感性，但通过遗传降低受体的表达水平可以获得类似的效果。

Michalik 等人利用 RNase 保护和原位杂交技术（2001） 表明 PPAR 的 α、δ（他们称之为 β）和 γ 同种型在胎儿发育过程中在小鼠表皮中表达，并在出生后逐渐从滤泡间上皮中消失。米哈利克等人（2001） 产生了 Pparg 突变小鼠并观察到 ​​Pparg 无效突变体的早期胚胎致死性，这与 Barak 等人的发现一致（1999）和久保田等人（1999）。

Cui 等人使用 Cre/loxP 系统（2002） Pparg 有针对性地破坏小鼠的几个器官和组织。他们发现，怀孕期间乳腺的功能发育或 B 细胞和 T 细胞的建立不需要 Pparg。 Pparg 的缺失并不会增加乳腺肿瘤的发病率。然而，卵母细胞和颗粒细胞中 Pparg 的丢失导致生育能力受损。黄体酮水平降低，着床率降低。

万等人（2007） 在小鼠中产生造血细胞和内皮细胞特异性 Pparg 缺失。母体 Pparg 缺失导致产生“有毒牛奶”。含有升高水平的炎症脂质。摄入这种牛奶会导致野生型新生儿出现炎症、脱发和生长迟缓。断奶后，幼崽没有任何症状。基因组分析表明，Pparg 缺乏导致哺乳期乳腺中脂质氧化酶的表达增加。代谢分析显示，哺乳幼崽的氧化游离脂肪酸水平增加。

为了阐明 PPAR 信号传导在肿瘤发展中的作用，Saez 等人（2003） 培育出具有明确的 Ppar 基因功能丧失突变的小鼠品系。缺乏 Pparg 的小鼠会在子宫内死亡，而杂合子则可以存活。为了评估 Pparg 单倍体不足如何影响前列腺癌的发展，Saez 等人（2003） 将杂合小鼠与转基因腺癌​​小鼠前列腺（TRAMP） 模型杂交，其中 probasin 启动子驱动 SV40 T 抗原的前列腺特异性表达，从而重现与临床前列腺癌相关的进展阶段。 TRAMP 小鼠也被用来检查 Ppara（170998） 的作用，因为这种 Ppar 具有雄激素反应性，并且在前列腺腺癌中高度表达。赛斯等人（2003） 将 Ppara 和 Pparg 突变体与 TRAMP 小鼠杂交，产生在 Ppara 无效或 Pparg 半合子背景下携带 TRAMP 转基因的小鼠。即使在监测足够多的小鼠足够长的时间以能够检测年龄依赖性肿瘤的发展之后，他们也没有发现任何 Ppar 突变菌落的肿瘤易感性增加。除 TRAMP 转基因外，在携带任何 Ppar 功能丧失突变的动物中，未观察到肿瘤发生率（所有病例均完整）、潜伏期、大小、组织病理学或疾病进展方面的差异。赛斯等人（2003） 的结论是，在该实验模型中，Ppara 的完全缺失和 Ppara 或 Pparg 的半合子缺失均不会对该实验模型的肿瘤发展产生显着影响。

赫齐格等人（2003） 培育了感染显性失活表达 Creb（123810） 的腺病毒的小鼠，并表明与对照同窝小鼠相比，Creb 缺陷小鼠具有脂肪肝表型，肝甘油三酯含量和血浆甘油三酯水平显着增加。高脂肪饮食。杂合子还表现出比野生型同窝小鼠更高的肝脏甘油三酯含量。 Creb 缺陷小鼠的核激素受体 Ppar-γ 表达升高。 CREB ​​通过刺激毛状/增强子分裂（HES1; 139605） 基因的表达来抑制禁食状态下的肝脏 PPAR-γ 表达，该基因是一种转录抑制因子，此处显示为体内空腹脂质代谢的介质。赫齐格等人（2003） 得出结论，禁食期间 CREB ​​协调诱导 PGC1（604517） 和抑制 PPAR-γ 为胰岛素和反调节激素之间的拮抗作用提供了分子原理，并表明 CREB ​​拮抗剂作为治疗药物的潜在作用增强肝脏的胰岛素敏感性。

噻唑烷二酮类药物是胰岛素增敏药物，是 PPAR-γ 的有效激动剂。尽管肌肉是负责胰岛素刺激的葡萄糖处理的主要器官，但 PPARG 基因在脂肪组织中的表达量高于肌肉中。为了研究这个问题，Hevener 等人（2003） 使用 Cre/loxP 系统敲除小鼠骨骼肌中的 Pparg 基因。早在 4 个月大时，肌肉中 PPAR-γ 被靶向破坏的小鼠就表现出葡萄糖不耐受和进行性胰岛素抵抗。 Hevener 等人使用高胰岛素-正常血糖钳夹技术（2003） 发现体内胰岛素刺激的葡萄糖处理率（IS-GDR） 降低了约 80%，并且在 TZD 治疗 3 周后没有变化。这些作用揭示了肌肉 PPAR-γ 在维持骨骼肌胰岛素作用、胰岛素抵抗的病因和 TZD 作用中的关键作用。

他等人（2003） 发现小鼠脂肪组织中 Pparg 的靶向缺失导致脂肪组织质量减少，脂肪细胞数量减少，剩余脂肪细胞肥大，并伴有相关炎症。转基因小鼠的血浆游离脂肪酸和甘油三酯增加，表明脂肪分解，而循环瘦素则减少。肝脏影响包括胰岛素抵抗、糖异生增加和脂肪肝。相比之下，血糖和胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖摄取与野生型小鼠相似。噻唑烷二酮治疗逆转了肝脏胰岛素抵抗，但没有降低游离脂肪酸。研究结果表明，不同组织中存在多种依赖 PPARG 的代谢成分。

罗森等人（2003） 创造了靶向消除胰腺 β 细胞中 Pparg 表达的小鼠。正常饮食下的突变小鼠有明显的胰岛增生，而对照小鼠中因高脂肪喂养而发生的β细胞质量的正常扩张在突变动物中却减弱了。没有发现对葡萄糖稳态的影响。罗森等人（2003） 得出结论，PPARG 对于 β 细胞增殖至关重要，并且控制肥胖中 β 细胞增生的机制与调节胰岛基线细胞量的机制不同。

张等人（2004） 通过选择性破坏小鼠的 Pparg2 基因，研究了 PPAR-γ-1 和 PPAR-γ-2 之间的功能差异。与 Ppar-γ 缺陷小鼠的胚胎致死率相反，Pparg2 缺失小鼠存活下来。尽管其他组织发育正常，但 Pparg2 缺失小鼠表现出白色脂肪组织总体减少、脂质积累减少以及脂肪组织中脂肪形成基因表达减少。此外，雄性 Pparg2 缺失小鼠的胰岛素敏感性受损，骨骼肌中胰岛素受体底物 1（IRS1; 147545） 和葡萄糖转运蛋白 4（GLUT4; 138190） 的表达显着降低，但噻唑烷二酮类药物能够使其正常化这种胰岛素抵抗。与野生型小鼠胚胎成纤维细胞相比，Pparg2缺失的小鼠胚胎成纤维细胞在体外表现出脂肪形成能力显着降低。

人类 PPARG 基因配体结合域中的显性失活 P467L 突变（601487.0007） 与严重的胰岛素抵抗和高血压有关。蔡等人（2004）发现P465L纯合子小鼠在子宫内死亡。具有相同突变的杂合小鼠生长正常并且具有正常的脂肪组织总重量。然而，与野生型小鼠相比，它们的肩胛间棕色脂肪组织和腹内脂肪量减少，腹外皮下脂肪增加。他们的血浆葡萄糖水平和胰岛素敏感性异常，并且葡萄糖耐量增加。然而，当喂食高脂肪饮食时，他们的血浆胰岛素水平轻度升高，并与胰岛质量显着增加相关。他们患有高血压，并且皮下脂肪组织中血管紧张素原基因（106150）的表达增加。无论饮食和年龄如何，P465L 对雄性和雌性小鼠的血压、脂肪分布和胰岛素敏感性的影响都是相同的。因此，蔡等人（2004） 证明仅 P465L 突变就足以引起小鼠脂肪分布异常和高血压，但不会引起胰岛素抵抗。这些结果为 PPARG 在血压调节中的关键作用提供了遗传证据，该作用不依赖于胰岛素敏感性的改变。 Hegele 和 Leff（2004） 对 Tsai 等人的工作进行了评论（2004）。

厄德高等人（2007） 生成了巨噬细胞特异性 Pparg 敲除 BALB/c 小鼠，并发现 Pparg 是替代激活驻留巨噬细胞所必需的，但不是经典激活和募集的巨噬细胞。 Arginase-1（ARG1; 608313） mRNA 和活性（替代激活巨噬细胞的两个标志）在 Il4（147780） 刺激的 Pparg 敲除骨髓来源巨噬细胞中显着降低。 EMSA 分析表明，在 Il4 刺激后，Ppar/Rxr 异二聚体在 Arg1 启动子区域结合远端增强子。缺乏巨噬细胞 Pparg 的 BALB/c 小鼠与野生型 C57BL/6 小鼠一样，在足垫肿胀和坏死方面抵抗了利什曼原虫的急性感染，这表明 Pparg 是获得和维持替代激活的巨噬细胞所必需的。与对照小鼠相比，高脂肪饮食导致突变小鼠体重增加和肥胖程度更高。 Pparg 敲除脂肪组织巨噬细胞无法表达与替代激活相关的基因。缺乏巨噬细胞 Pparg 的小鼠更容易出现肥胖和胰岛素抵抗。厄德高等人（2007） 提出，常驻交替激活的巨噬细胞在调节营养稳态方面具有有益作用，并表明巨噬细胞向交替状态极化可能有利于治疗 2 型糖尿病。

万等人（2007） 发现，在小鼠破骨细胞而非成骨细胞中定向删除 Pparg 会导致骨石化，其特征是骨量增加、髓腔空间减少和脾脏髓外造血。这些缺陷是由于破骨细胞分化受损和 Rankl（TNFSF11; 602642） 信号传导受损造成的。此外，Pparg 的配体激活以受体依赖性方式加剧破骨细胞分化。万等人（2007）得出结论，PPARG及其配体具有促进破骨细胞分化和骨吸收的作用。

卢等人（2011） 培育了神经元特异性 Pparg 敲除小鼠（Pparg-BKO 小鼠），并观察到在高脂饮食（HFD） 喂养期间，与携带 Pparg floxed 的小鼠相比，Pparg-BKO 小鼠的食物摄入量减少，能量消耗增加等位基因（Pparg-f/f 小鼠），导致体重增加减少。 Pparg-BKO 小鼠对瘦素给药的反应也比 Pparg-f/f 小鼠更好。当用罗格列酮治疗时，Pparg-BKO 小鼠对罗格列酮诱导的食欲亢进和体重增加有抵抗力，并且与罗格列酮治疗的 Pparg-f/f 小鼠相比，葡萄糖代谢仅略有改善。高胰岛素-正常血糖钳夹研究表明，在 Pparg-BKO 小鼠中，HFD 喂养期间罗格列酮治疗引起的肝脏胰岛素敏感性增加被完全消除，这种效应与罗格列酮未能改善肝脏胰岛素受体（147670） 信号转导有关。卢等人（2011） 得出的结论是，HFD 喂养引起的体重过度增加部分取决于神经元 PPARG 信号传导限制产热和增加食物摄入的作用，并且神经元 PPARG 信号传导也是噻唑烷二酮类药物的肝脏胰岛素增敏作用所必需的，例如罗格列酮。

在涉及雄性 Long-Evans 大鼠的实验中，Ryan 等人（2011） 观察到，无论是通过胰岛素增敏噻唑烷二酮药物还是通过下丘脑过度表达 Pparg 融合蛋白，中枢神经系统（CNS） Pparg 的急性和慢性激活都会导致大鼠出现正能量平衡。用药物拮抗剂阻断 CNS Pparg 的内源性激活或用短发夹 RNA（shRNA） 减少其表达会导致能量负平衡，恢复 HFD 喂养大鼠的瘦素敏感性，并阻断对口服噻唑烷二酮治疗的食欲亢进反应。瑞安等人（2011） 得出结论，下丘脑 PPARG 在能量平衡的中枢调节中发挥作用，CNS 机制可能是 PPARG 调节药物观察到的至少部分体重增加的基础。

班克斯等人（2015） 发现，在脂肪组织中特异性消除 Cdk5（123831） 的小鼠，其丝氨酸 273 处的 PPARG 磷酸化出现矛盾的增加，并且胰岛素抵抗恶化。无偏见的蛋白质组学研究表明，ERK 激酶在这些基因敲除动物中被激活。班克斯等人（2015） 证明 ERK（参见 601795）以稳健的方式直接磷酸化 PPARG 的丝氨酸 273，并且 Cdk5 通过直接作用于 MAP 激酶/ERK 激酶（MEK；参见 176872）中的新位点来抑制 ERK。 MEK 和 ERK 的药理学抑制显着改善了肥胖野生型小鼠和 ob/ob 小鼠的胰岛素抵抗（参见 164160），并且还完全逆转了 Cdk5 消除的有害影响。班克斯等人（2015） 得出的结论是，这些数据表明 ERK/CDK5 轴控制 PPARG 功能，并表明 MEK/ERK 抑制剂可能有望用于治疗 2 型糖尿病。

▼ 等位基因变异体（15 个选定示例）：

.0001 严重肥胖
PPARG，PRO115GLN

Ristow 等人在 4 名患有严重肥胖症的德国受试者（601665） 中进行了研究（1998） 在 PPARG2 基因的外显子 6 中发现了 pro115 到 gln（P115Q） 的突变。值得注意的是，突变发生在紧邻丝氨酸 114 磷酸化位点的密码子中，该位点负向调节蛋白质的转录活性，并且是所有 3 种形式的 PPAR-γ 共有的（Wang 等，1999）。突变基因在小鼠成纤维细胞中的过度表达导致产生一种蛋白质，其中114位丝氨酸的磷酸化有缺陷，并且与野生型PPARG2相比，细胞加速分化为脂肪细胞，并且细胞内甘油三酯的积累更多。这些效果与直接在 ser114 磷酸化位点产生的体外突变的效果相似。

.0002 2 型糖尿病，修饰符
肥胖修饰符，包括
包含体重指数修正值
颈内动脉内膜厚度，包括在内
PPARG2、PRO12ALA

在对 26 名患有 2 型糖尿病的白种人（125853） 伴或不伴肥胖（601665） 的筛查中，Yen 等人（1997） 在 PPARG2 基因中发现了 C 到 G 的颠换，导致 pro12 到 ala（P12A） 的取代。 ala12 变体的等位基因频率范围为白种美国人的 0.12 到中国人的 0.10。作者指出，PPARG 基因的产物是一种核受体，可调节脂肪细胞分化，并可能调节脂质代谢和胰岛素敏感性，所有这些都与 2 型糖尿病的发生有关。

Deeb 等人在一组非糖尿病中老年芬兰人中（1998） 发现 ala12 等位基因与较低的胰岛素水平、较低的体重指数（BMI; 606641）、较高的胰岛素敏感性和较高的 HDL 胆固醇水平相关。在一群日裔美国人中，Deeb 等人（1998） 发现与正常对照相比，ala12 等位基因在 2 型糖尿病患者中出现的频率较低。功能研究表明，PPARG2 的 ala12 亚型在激活转录方面效果较差，作者认为这可能会导致脂肪组织质量积累水平较低。

阀门等（1999） 发现外显子 B 中的 ala12 等位基因和外显子 6 中的沉默 CAC487-to-CAT 等位基因的频率在芬兰肥胖患者和基于人群的对照受试者之间没有显着差异（分别为 0.14 vs 0.13 和 0.19 vs 0.21） ）。这些多态性与体重指数增加有关，与同时具有 pro12pro 和 CAC478CAC 基因型的女性相比，同时具有 ala12ala 和 CAT478CAT 基因型的 5 名女性明显更肥胖。作者得出结论，PPARG 基因中的 pro12-to-ala 和 CAC478-to-CAT 多态性与肥胖女性的严重超重和脂肪量增加有关。

阿奇舒勒等人（2000） 使用基于家族的设计来控制人群分层，并使用复制样本来提高功效，评估了 16 个已发表的与 2 型糖尿病和相关亚表型的遗传关联。他们仅证实了一种关联，即 PPAR-γ 中常见的 P12A 多态性与 2 型糖尿病的关联。通过分析 3,000 多名个体，他们发现与更常见的脯氨酸等位基因（频率约为 85%）相关的糖尿病风险适度（1.25 倍）但显着（P = 0.002）增加。阿奇舒勒等人（2000）指出，早期的研究得出了相互矛盾的结果。然而，根据他们的发现，Altshuler 等人（2000） 表明风险等位基因（pro12） 出现的频率如此之高，以至于适度的影响可能会转化为巨大的人群归因风险，这可能会影响普通人群中多达 25% 的 2 型糖尿病。

黑格勒等人（2000） 发现转录因子 1 基因的 G319S（142410.0008） 变体与安大略省北部 Oji-Cree 人的 2 型糖尿病密切相关。然而，大多数糖尿病受试者没有 HNF1A S319 变异，这表明糖尿病易感性可能存在其他遗传决定因素。在对 HNF1A G319/G319 纯合子糖尿病受试者的候选基因进行测序的过程中，他们发现一些受试者具有 PPARG ala12 变异。在对整个成年 Oji-Cree 人群中的 PPARG 进行基因分型后，他们发现 PPARG ala12 与女性（而非男性）2 型糖尿病密切相关。在女性中，与非携带者相比，ala12 携带者患 2 型糖尿病的比值比增加了 2.3，并且与非携带者相比，受 ala12 携带者影响的发病年龄和/或诊断年龄明显更早。作者得出的结论是，结合之前报道的男性和女性糖尿病与 HNF1A 的关联，与 PPARG ala12 的性别特异性关联证实，Oji-Cree 人的 2 型糖尿病病因复杂，并且至少有 2 个基因参与确定该人群对该疾病的易感性。

Beamer 等人在 2 个孤立招募的不相关、非糖尿病、中度或极度肥胖的成年白种人受试者队列中进行了研究（1998） 发现 ala12 等位基因与较高的 BMI 相关。作者提出，PPARG 基因座的遗传变异可能会影响人类对多因素肥胖症的易感性。 Ringel 等人在一项针对 552 名 I 型糖尿病患者（222100） 和 503 名 2 型糖尿病患者的研究中（1999） 发现患者和对照之间的 ala12 等位基因没有差异。异常脂蛋白血症或肥胖与 P12A 基因型之间也没有关系。 Oh 等人在 229 名韩国受试者中，包括 111 名肥胖受试者（BMI 大于 25 kg/m2）（2000）发现ala12的等位基因频率在糖耐量正常的人（111人）、糖耐量受损的人（60人）和糖尿病患者（58人）之间没有差异。此外，肥胖和非肥胖个体之间的ala12等位基因频率没有显着差异。哦等人（2000） 得出结论，PPARG P12A 与糖尿病或肥胖无关，并且可能不是韩国受试者肥胖或糖尿病的重要决定因素。

Hasstedt 等人对 52 个 2 型糖尿病家族的 619 名成员进行了基因分型（2001）发现BMI、收缩压和舒张压、甘油三酯水平和葡萄糖浓度与P12A变体显着相关，而P12A对糖尿病责任的影响并不显着。研究中ala12等位基因的频率约为0.12，在随机白种人样本中观察到的范围内。每个性状和每个基因型的预测平均值表明，P12A 变体的行为最像隐性突变，主要影响仅占人口 1% 至 2% 的纯合个体。作者得出的结论是，结果证实了 P12A 变异与通常归因于胰岛素抵抗综合征的特征之间的关联，但与胰岛素敏感性的直接测量无关。他们表示，这种变异以隐性方式发挥作用，对多种性状产生影响的趋势可能可以解释之前研究中报告的不一致的关联。

多囊卵巢综合征（PCOS；184700）在育龄女性中很常见，并且与 2 型糖尿病的高风险相关。胰岛素抵抗是 PCOS 和葡萄糖不耐症发病机制的关键组成部分，噻唑烷二酮（PPARG 的合成配体）可以改​​善胰岛素抵抗。原等人（2002） 检查了 PPARG 基因中 pro12-to-ala 多态性与 PCOS 临床和激素特征的关系。 218 名受试者中有 28 名具有 ala 等位基因，全部处于杂合状态。 ala 等位基因的频率因群体而异：非裔美国人为 1%，白种人为 8%，西班牙裔为 15%。具有 ala 等位基因的非糖尿病白种人（pro/ala 组）比 pro/pro 组的人对胰岛素更敏感，这一点可以通过较低的稳态模型评估指数以及在空腹和 2 小时时间点的胰岛素水平较低来证明。口服葡萄糖耐量试验。作者得出结论，PPARG 基因中的 pro12-to-ala 多态性是患有 PCOS 的白人女性胰岛素抵抗的调节因子。

奥里奥等人（2003） 研究了 100 名 PCOS 患者和年龄和 BMI 相匹配的健康对照中 PPARG 基因的 P12A 和 C161T（601487.0009） 多态性。他们发现，P12A 多态性与 PCOS 女性的 BMI 和/或瘦素（164160） 水平无关。

人口结构被认为是导致许多已报道但未重复的疾病标志物关联的原因，但很少有实际的病例对照研究评估结构的存在。阿德利等人（2002） 检查了 4 个病例对照样本，包括 3,472 名个体，以确定是否存在可检测的群体细分。这 4 个人群样本包括 500 名患有高血压的美国白人和 236 名非裔美国人，以及 500 名患有 2 型糖尿病的美国白人和 500 名波兰白人，所有样本均具有匹配的对照受试者。两个糖尿病人群均针对 PPARG 基因的 pro12 至 ala 多态性进行分型，以复制这种得到充分支持的关联（Altshuler 等，2000）。在这 4 个样本中，Ardlie 等人（2002） 使用 9 个短串联重复（STR） 和 35 个 SNP 标记的病例对照等位基因频率卡方统计总和测试结构（Pritchard 和 Rosenberg，1999）。他们仅在非裔美国人样本中发现了人口结构的微弱证据。对样本进行进一步细化，仅包括父母和祖父母在美国出生的个体，从而消除了分层。该示例深入了解了影响关联研究复制的因素，并表明美国和欧洲大都市人群中仔细匹配的中等规模病例对照样本不太可能包含会导致假阳性数量显着增加的结构水平协会。他们还探讨了由于样本量和风险等位基因频率差异而导致的研究效力的极端差异可能在复制问题中发挥的作用。

Frederiksen 等人在 2,245 名非糖尿病丹麦受试者中进行了研究（2002） 确定，在患有他们所谓的“胰岛素抵抗综合征”的个体子集中，ala12 等位基因的频率为 12.6%。在没有该综合征的个体中，这一比例为 14.2%。然而，与无胰岛素抵抗的组相比，纯合形式的 ala12 变异的频率在胰岛素抵抗组中显着降低：P = 0.02；优势比，0.24（0.06-0.99）。作者得出结论，ala12 PPARG 变异的纯合性可降低“胰岛素抵抗综合征”的风险。丹麦白人受试者中。

Eriksson 等人在 476 名出生体重已知的老年人中进行了研究（2003） 研究了 P12A 突变的 ala12 等位基因对成人脂质代谢的影响，并根据出生时的体型进行修改，出生时体型是子宫内环境的指标。 ala12 等位基因与血清总低密度脂蛋白（LDL） 和非高密度脂蛋白（non-HDL） 胆固醇浓度升高相关，但仅限于出生体重低于 3,000 克的人群。基因对成年性状的影响与出生体重的影响之间的相互作用被解释为基因与环境相互作用的例子，这是发育过程中可塑性的基础。

Masud 和 Ye（2003） 研究了 1,170 名患有冠状动脉疾病的英国白人患者的 P12A 多态性，发现 ala12 等位基因纯合的受试者的平均 BMI 显着高于其他基因型的受试者（p = 0.02）。他们使用 30 项孤立研究的数据对总共 19,136 名受试者进行了荟萃分析。在平均 BMI 值为 27 或更高的样本中，ala12 等位基因携带者的 BMI 显着高于非携带者。在 BMI 小于 27 的人群中未检测到这种差异。使用研究 BMI 的出版物中的数据进行进一步分析发现，ala12 纯合子的 BMI 显着高于杂合子和 pro12 纯合子。该数据支持这样的假设：P12A 多态性是肥胖的遗传修饰因子，并且与 ala12 等位基因的隐性模型一致。

在一项大型荟萃分析中，Lohmueller 等人（2003） 发现 2 型糖尿病和 P12A 变异之间存在统计学上显着的关联。对糖尿病的抵抗力与ala12等位基因有关，而易感性则与pro12等位基因有关。

Memisoglu 等人在一项针对 2,141 名女性的研究中（2003） 发现，与野生型 pro/pro 携带者相比，ala12 携带者的 P12A 变异与总脂肪摄入量、脂肪亚型和 BMI 之间的关联不同。在 pro/pro 个体中，总脂肪摄入量最高五分位的人的平均 BMI 显着高于最低五分位的人，而在 ala12 携带者中，膳食脂肪摄入量和 BMI 之间没有观察到显着趋势。相比之下，单不饱和脂肪的摄入量与 pro/pro 携带者的 BMI 无关，但与 ala12 携带者的 BMI 呈负相关。膳食脂肪摄入量与血浆脂质浓度之间的关系也因 PPARG 基因型而异。梅米什奥卢等人（2003）表明PPARG基因型可能是人类对膳食脂肪的生理反应的一个重要因素。

金等人（2004） 研究了 P12A 多态性对 1,051 名韩国女性体内脂肪分布和其他肥胖相关参数的影响。 PA或AA基因型个体的体重、脂肪量、脂肪百分比、BMI和腰臀比（WHR）显着高于PP个体。在超重个体（BMI大于25）中，PA/AA与显着较高的腹部皮下脂肪、腹部内脏脂肪以及大腿上部和下部皮下脂肪相关； BMI 小于 25 的个体没有相关性。血清脂质谱、血糖和肝功能指标显示与 PPARG2 基因型没有相关性。金等人（2004） 表明 PPARG2 PA/AA 基因型与超重韩国女性皮下和内脏脂肪面积增加有关。

Buzzetti 等人使用胰岛素抵抗的稳态模型（2004） 研究了 P12A 多态性对大量非糖尿病意大利人群胰岛素敏感性的影响。与 pro-pro 基因型相比，ala 等位基因的存在与显着较低的空腹胰岛素水平相关（p = 0.01），并且在 ala12 携带者中观察到显着较低的胰岛素抵抗（p = 0.013）。体重指数与 ala12 多态性之间，性别与 ala12 多态性调节胰岛素敏感性之间也没有显着的交互作用。布泽蒂等人（2004） 得出结论，ala12 等位基因与较高的胰岛素敏感性显着相关。

Temelkova-Kurktschiev 等人对 622 名年龄在 40 岁至 70 岁之间有患 2 型糖尿病风险的受试者进行了研究（2004） 研究了 P12A 多态性与早期动脉粥样硬化的关系，通过颈动脉内膜中层厚度测量（IMT; 609338）。总共有 449 名受试者具有常见的 P12P 基因型，162 名受试者具有 P12A 基因型，11 名受试者具有 A12A 基因型。与其他 2 种基因型受试者相比，A12A 基因型受试者的 IMT 显着降低。与 P12P 或 P12A 基因型受试者相比，A12A 基因型受试者的体重指数、游离脂肪酸水平和白细胞计数较低。在多变量分析中，A12A 基因型是 IMT 的重要孤立决定因素。作者还得出结论，PPARG2 基因的 A12A 基因型可以保护有糖尿病风险的受试者免受早期动脉粥样硬化的影响。

科莱迈宁等人（2003）研究了PPARG2基因的P12A多态性对脂肪组织中PPARG靶基因表达的影响。采集 30 名严重肥胖受试者的脂肪组织样本，通过 SSCP 分析确定 P12A 多态性基因型。 P12A携带者网膜脂肪中p85-α磷脂酰肌醇3-激酶（171833）mRNA表达量显着低于P12P携带者（P＜0.01）。具有 ala12 等位基因的男性中 PPARG2 表达似乎更高（P 小于 0.01）。有趣的是，特别是在女性中，两种 PPARG 剪接变体在网膜中的表达均低于皮下脂肪，与基因型无关（P 小于 0.05-0.01）。科莱迈宁等人（2003） 得出结论，PPARG2 基因常见的 P12A 多态性对肥胖受试者脂肪组织中 PPARG 靶基因的 mRNA 表达影响较小。两种 PPARG 剪接变体的表达都依赖于脂肪库：与皮下脂肪库相比，网膜脂肪显示出较低的 mRNA 水平。

汉森等人（2005） 研究了 PPARG P12A 和 KCNJ11 E23K（600937.0014） 多态性对 2 型糖尿病风险的单独和联合影响。综合分析涉及 1,164 名 2 型糖尿病患者和 4,733 名中年糖耐量受试者。在单独的分析中，KCNJ11 E23K 的 K 等位基因与 2 型糖尿病相关（比值比，1.19；P = 0.0002），而 PPARG P12A 与 2 型糖尿病没有显着相关性。综合分析表明，这 2 种多态性以相加的方式增加 2 型糖尿病的风险，并且作者没有发现它们之间存在协同相互作用的证据。这 2 种多态性合计导致 2 型糖尿病的人群归因风险为 28%。作者得出的结论是，他们的结果没有显示 KCNJ11 E23K 和 PPARG P12A 多态性之间存在协同相互作用的证据，但表明它们可能以相加的方式发挥作用，增加 2 型糖尿病的风险。

汉森等人（2006） 研究了使用双效 PPAR-α/γ 激动剂 ragaglitazar 治疗的 2 型糖尿病患者中与液体潴留和发生外周水肿风险相关的 PPARG 和 PPARA 基因变异。他们确定了 P12P 基因型的人群归因风险约为 50%，并建议，除了已经确定的临床风险因素之外，测试 PPARG 基因中的 P12A 替代可能成为进一步降低 PPARG 风险的有用工具。激动剂引起的 2 型糖尿病患者液体潴留和水肿。

在涉及来自各种国际联盟、哈佛大学布罗德研究所、麻省理工学院、隆德大学和诺华生物医学研究所的糖尿病遗传学计划（2007）的基因型数据的 2 型糖尿病全基因组关联研究中，Zeggini 等人（2007）和斯科特等人（2007） 证实 P12A 多态性（rs1801282） 与糖尿病易感性相关。尽管在任何单次扫描中都没有强烈观察到这种关联，但所有数据荟萃分析获得了强有力的证据（OR = 1.14，P = 1.7 x 10（-6））。

弗洛雷斯等人（2007） 在 3,548 名糖尿病预防计划参与者中研究了 PPARG P12A 多态性是否影响从糖耐量受损到糖尿病的进展，或对预防性干预措施（生活方式、二甲双胍或曲格列酮与安慰剂）的反应。他们使用 P12A 基因型、干预及其相互作用作为糖尿病发病率的预测因子进行了 Cox 回归分析。弗洛雷斯等人（2007） 得出的结论是，P12A 等位基因会增加糖耐量受损者患糖尿病的风险，这种效应可通过 BMI 进行修正，但 PPARG P12A 对曲格列酮的有益反应影响很小或没有影响。

在一项对来自意大利的健康无关白人的病例对照研究中，Bulotta 等人（2005） 测试了 PPARG2 基因的 P12A 变体对受 UCP2 变体 -866G/A 影响的糖尿病风险的影响（601693.0001）。对 PPARG2 多态性进行分层后，UCP2 G/G 基因型带来的风险增加在 P12/P12 纯合受试者中仍然很明显（n = 801；OR = 1.38；95% CI，1.04-1.83），但在 P12/P12 纯合受试者中似乎消失了A12 等位基因携带者（n = 137；OR = 0.87；95% CI，0.40-1.91）。

.0003 结肠癌，体细胞
PPARG，1-BP DEL，472A

Sarraf 等人在散发性结肠癌（114500） 肿瘤中（1999） 在 PPARG 基因中发现了一个体细胞 1-bp 缺失（472delA）。

.0004 结肠癌，体细胞
PPARG、GLN286PRO

Sarraf 等人在散发性结肠癌（114500） 肿瘤中（1999） 鉴定了 PPARG 基因中的体细胞 857A-G 转变，导致 gln286 到 pro（Q286P） 的取代。

.0005 结肠癌，体细胞
PPARG，LYS319TER

在散发性结肠癌（114500） 中，Sarraf 等人（1999） 鉴定出 PPARG 基因中的体细胞 955A-T 颠换，导致 lys319 到 ter（K319X） 无义取代。

.0006 结肠癌，体细胞
PPARG、ARG288HIS

Sarraf 等人在散发性结肠癌（114500） 肿瘤中（1999） 鉴定出 PPARG 基因中的体细胞 863G-A 转变，导致 arg288 到 his（R288H） 取代。

.0007 脂肪营养不良，家族性部分性，3 型
PPARG，PRO467LEU

Barroso 等人在一位 20 多岁开始患有严重胰岛素抵抗、2 型糖尿病和高血压且具有家族性部分脂肪代谢障碍特征的患者中（604367）（1999） 检测到 PPARG 基因中的 C 到 T 转变，导致密码子 467（P467L） 处脯氨酸到亮氨酸突变。她的儿子今年 30 ，也有早发性糖尿病和高血压病史，也是 P467L 突变杂合子。所有其他家庭成员，包括先证者的父母，均未患有糖尿病或高血压，其野生型受体序列都是纯合的。非亲子关系被排除，表明先证者中突变是从头出现的。巴罗佐等人报道了该家庭的后续行动（1999），萨维奇等人（2003） 发现临床特征与家族性部分脂肪代谢障碍 3 型一致。

.0008 脂肪营养不良，家族性部分性，3 型
PPARG，VAL290MET

Barroso 等人在一名 15 岁患者中进行了研究，该患者患有原发性闭经、多毛症、黑棘皮症、血压升高以及家族性部分脂肪营养不良（604367） 的空腹和餐后胰岛素水平显着升高的特征（1999） 鉴定出 PPARG 基因中的 G 到 A 转变，导致密码子 290（V290M） 处缬氨酸到甲硫氨酸突变。 17 岁时，该患者患上了 2 型糖尿病和高血压，需要使用 β 受体阻滞剂进行治疗。她临床上未受影响的母亲和妹妹在该基因座上都是野生型；无法对已故父亲进行筛查。在巴罗佐等人报告的患者随访中（1999），萨维奇等人（2003） 发现临床特征与家族性部分脂肪代谢障碍 3 型一致。

.0009 过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 多态性
PPARG，161C-T

梅尔海格等人（1998） 报道了 PPARG 基因外显子 6 中的 161C-T 替换。在居住在法国北部的 820 名男性和女性中，Meirhaeghe 等人（1998）确定C和T等位基因的频率分别为0.860和0.140。在整个样本中，没有观察到多态性与几种肥胖标志物的关联，但肥胖个体中T等位基因和血浆瘦素水平之间存在统计学上显着的关联（P小于0.03）。携带至少一种 T 等位基因的肥胖受试者的血浆瘦素水平高于不携带 T 等位基因的肥胖受试者。非肥胖组没有差异。携带 T 等位基因的肥胖患者血浆瘦素水平升高与 BMI 升高无关。作者得出结论，PPARG 基因可能影响瘦素水平和脂肪组织质量之间的关系。

王等人（1999） 在 647 名年龄 65 岁或以下的澳大利亚白种人患者中研究了这种多态性，这些患者患有或不患有血管造影记录的冠状动脉疾病。 CC、CT、TT基因型频率分别为69.8%、27.7%、2.5%，T等位基因频率为0.163。这些频率处于哈迪-温伯格平衡状态，并且男性和女性之间没有差异。王等人（1999） 发现，与 CC 纯合子相比，T 等位基因携带者（CT 和 TT 基因型）显着降低了冠状动脉疾病风险，优势比为 0.457。在这些患者中未发现与肥胖（601665） 的关联。作者解释说，这表明 PPARG 基因可能在动脉粥样硬化形成中发挥重要作用，与肥胖和脂质异常无关，可能是通过直接的局部血管壁效应。

小川等人（1999） 检查了 404 名健康、无血缘关系的绝经后日本女性，以确定沉默 161C-T 多态性对骨矿物质密度的影响。在该群体中，有 291 个 C/C 纯合子、106 个 C/T 杂合子和 7 个 T/T 纯合子。小川等人（1999） 发现，与 C 等位基因纯合子相比，至少具有 1 个 T 等位基因的女性总体骨矿物质密度显着降低（p 小于 0.05）。各组之间第2至第4腰椎区域的密度没有显着差异。

宋等人（2003） 研究了 PPARG 161C-T 基因型与 IgA 肾病的关联（IgAN; 161950）。他们使用 Kaplan-Meier 方法和 Cox 比例风险回归模型分析了 IgAN 患者的多态性与肾脏预后的关联。 PPARG 多态性与肾存活率无关。然而，当诊断时将患者分为患有或不患有高血压的患者时，CT/TT 基因型的肾存活率在无高血压的患者中明显优于 CC 基因型的患者。因此，宋等人（2003）得出结论，PPARG 161C-T 多态性与无高血压的 IgAN 患者的生存相关，并且该多态性的 T 等位基因可能对 IgAN 的进展具有保护作用。

Masud 和 Ye（2003） 在 1,170 名患有冠状动脉疾病的英国白人患者中检查了 PPARG 基因 P12A（601487.0002） 和 C161T 的 2 种常见多态性；他们发现 P12A（而非 C161T）与 BMI 相关。

奥里奥等人（2003） 研究了 100 名多囊卵巢综合征（PCOS; 184700） 患者和年龄和 BMI 相匹配的健康对照者 PPARG 基因的 P12A 和 C161T 多态性。与对照女性相比，PCOS 患者的 C161T 多态性 T 等位基因频率显着升高（P 小于 0.05）。此外，携带 C-T 替代的 PCOS 患者的 BMI 和瘦素（164160） 水平显着高于对照组（P 小于 0.05）。 P12A 多态性与 PCOS 女性的 BMI 和/或瘦素水平无关。作者得出结论，PCOS 女性 PPARG 基因外显子 6 中 C 到 T 替换的频率较高，表明它在 PCOS 肥胖的复杂发病机制中发挥着作用。

.0010 重新分类 - 过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 多态性
PPARG，HIS449HIS（rs3856806）

该变体以前名为 GLIOMA SUSCEPTIBILITY 1（137800），已被重新分类为多态性。截至 2012 年 12 月，his449-to-his（H449H） 变体（C 到 T 转换）（rs3856806） 的总体频率为 12.85%（Exome Variant Server，2012）。此外，周等人（2000） 没有在德国人群中发现疾病与这种变异之间的关联。

在美国散发性多形性胶质母细胞瘤患者中，Zhou 等人（2000） 发现 PPARG 基因外显子 6 中种系 1347C-T 多态性的过度表达，导致沉默的 his449 到 his（H449H） 变化。在 26 名患有胶质母细胞瘤的美国人中，有 13 名（50%）被发现携带杂合性 H449H 多态性，而 80 名正常对照中只有 10 名（12%）（P 小于 0.001）。在第二组 25 名患有胶质母细胞瘤的美国人中，密码子 449 和 42 野生型有 8 个变异等位基因，而对照组中有 10 个变异等位基因和 150 个野生型（P = 0.03）。 44 名德国胶质母细胞瘤病例和 60 名德国对照者之间的等位基因或基因型频率没有显着差异。

.0011 胰岛素抵抗，DIGENIC
2 型糖尿病（双基因）
PPARG，3-BP DEL/1-BP INS，NT553

在一个“欧洲家族”中其中 2 代中有 5 名成员患有严重的胰岛素抵抗和 2 型糖尿病（125853），Savage 等人（2002） 发现 PPARG 基因和 PPP1RG3A 基因中移码突变的双杂合性（600917.0003）。在 PPARG 基因中，第 553 号核苷酸处存在 3 bp 缺失（AAA） 和 1 bp 插入（T），导致提前终止密码子。祖父母患有典型的迟发型2型糖尿病，没有严重胰岛素抵抗的临床特征。他们的 6 个孩子中的 3 个和 2 个孙辈患有黑棘皮病，并且空腹血浆胰岛素水平升高。高血压也是一个特征。 PPARG 突变存在于祖父、所有 5 名患有严重胰岛素抵抗的亲属以及另外 1 名胰岛素水平正常的亲属中。 PPP1R3A 突变存在于祖母、所有 5 名患有严重胰岛素抵抗的个体以及另外 1 名亲属中。因此，所有 5 名患有严重胰岛素抵抗的家庭成员（没有其他家庭成员）都是移码突变的双杂合子（虽然 Savage 等人（2002） 的文章最初指出受影响的个体是复合杂合子，但他们实际上是双杂合子。复合杂合性是 2 个不同突变等位基因中每一个在同一基因座上的杂合性；双杂合性是在每个突变等位基因上的杂合性。 2 个孤立基因座。原始出版物中使用的错误术语是“作者返回更正校样后实施的复制编辑错误”的结果（Savage 等人，2002 年）。

.0012 脂肪营养不良，家族性部分性，3 型
PPARG，PHE388LEU

Hegele 等人在一个 3 代加拿大亲属中，其中 4 名成员患有常染色体显性家族性部分脂肪营养不良（604367） 和正常的 LMNA（150330） 基因序列（2002） 发现了 PPARG 基因的突变。所有 4 个受影响的成员都是外显子 5 中 1164T-A 颠换的杂合子，预测 phe388-to-leu（F388L） 取代。在正常家庭成员或正常无关受试者中未发现该突变。该突变改变了预测的 PPAR-γ 配体结合口袋的螺旋 8 内高度保守的残基。突变受体显着降低了基础转录活性并削弱了合成配体的刺激。

.0013 脂肪营养不良，家族性部分性，3 型
PPARG，ARG425CYS

在一名患有家族性部分脂肪代谢障碍的女性（604367） 中，Agarwal 和 Garg（2002） 在 PPARG 基因的外显子 6 中发现了杂合 1273C-T 突变，导致 arg425 到 cys（R425C） 取代。 4名未受影响的家庭成员均未携带突变。

.0014 脂肪营养不良，家族性部分性，3 型
PPARG，CYS190SER

Ludtke 等人在 3 名受影响的家庭成员中分离出部分脂肪营养不良（604367）（2007） 鉴定了 PPARG 基因中 568T-A 颠换的杂合性，导致 cys190 到 Ser（C190S） 取代。该突变位于 DNA 结合结构域的锌指 2 内，在不存在或存在罗格列酮的情况下，激活报告基因的能力明显低于野生型 PPAR-γ。没有观察到显性负效应。在未受影响的家庭成员或 124 名对照受试者中未发现该突变。

.0015 脂肪营养不良，家族性部分性，3 型
PPARG、ARG194TRP

Monajemi 等人在一名患有家族性部分脂肪营养不良（604367） 的 31 岁女性中，即脂肪营养不良和儿童早期糖尿病伴有极端胰岛素抵抗和高甘油三酯血症，导致复发性胰腺炎（2007） 鉴定了 PPARG 基因中 1762 个 C 到 T 转换的杂合性，导致 PPAR-γ isoform-2 中的 arg194 到 trp（R194W） 取代，PPAR-γ isoform-2 是位于相关锌指结构中的保守残基在DNA结合中。在 100 名健康白种人中没有发现这种突变。突变蛋白的体外分析表明，R194W（PPAR-γ isoform-1 中的 R166W）不能与 DNA 结合，并且没有转录活性。此外，R194W没有显性失活活性。莫纳杰米等人（2007） 得出结论，R194W 突变破坏 DNA 结合活性，并通过单倍体不足导致 FPLD3 的临床表现和相关的代谢紊乱。