微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶样; MASTL

FLJ14813
GREATWALL; GWL

HGNC 批准的基因符号：MASTL

细胞遗传学位置：10p12.1 基因组坐标（GRCh38）：10:27,154,479-27,187,953（来自 NCBI）

▼ 说明

MASTL 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，可在有丝分裂过程中抑制蛋白磷酸酶 2（PP2A；参见 176915）-B55（参见 604941）复合物（Hurtado et al., 2018）。

▼ 克隆与表达

甘地等人（2003）在 Drachman 等人（2003）的染色体 10p 区域内鉴定出了 MASTL，他们将其称为 FLJ14813（2000）通过连锁分析绘制了常染色体显性血小板减少症的基因座（参见 188000）。 MASTL 基因的蛋白质产物是一种假定的激酶，包含 2 个高度保守的激酶结构域。甘地等人（2003）指出一个类似的基因“greatwall”已在果蝇中得到描述。 EMS 诱导的长城基因突变会导致中期停滞表型和染色体浓缩问题。

Garland 等人使用 RT-PCR 和 Northern blot 分析（2008）表明Mastl在大鼠心脏和睾丸中表达。

通过 Northern blot 分析，Johnson 等人（2009）在几种人类骨髓和淋巴白血病细胞系中发现了 3-kb MASTL 转录物的表达，但在 11 种正常人体组织中没有表达。 MASTL 定位于转染的 BHK 细胞的细胞核。

▼ 基因功能

含有 B55-δ 亚基（PPP2R2D；613992）的蛋白磷酸酶 2A（PP2A；参见 176915）的一种特殊形式是主要蛋白磷酸酶，作用于非洲爪蟾卵提取物中的模型 CDK 底物，并具有抗有丝分裂活性。 PP2A-B55-δ 的活性在间期高，在有丝分裂时低，与 CDK1（116940）正好相反。持田等人（2010）报道称，PP2A-B55-δ 的抑制是由一种称为 α-endosulfine（ENSA; 603061）的小蛋白引起的，该蛋白在有丝分裂中被蛋白激酶 Greatwall（Gwl，也称为 MASTL）磷酸化。这将 Ensa 转化为 PP2A-B55-δ 的有效且特异性抑制剂。持田等人（2010）的结论是，该途径代表了有丝分裂控制中以前未知的元素。持田等人（2010）还表明 Arpp19（605487）是 Gwl 的底物。

有丝分裂的启动和维持需要抑制 PP2A，PP2A 可使有丝分裂底物去磷酸化。蛋白激酶 Greatwall 是通过抑制 PP2A 维持有丝分裂所必需的。加尔比-阿亚奇等人（2010）描述了 Gwl 激活如何导致 PP2A 抑制。他们将 Arpp19 和 Ensa 确定为 Gwl 的 2 个底物，当被该激酶磷酸化时，它们与 PP2A 结合并抑制 PP2A，从而促进有丝分裂进入。相反，在缺乏 Gwl 活性的情况下，Arpp19 和 Ensa 会去磷酸化并失去结合和抑制 PP2A 的能力。加尔比-阿亚奇等人（2010）指出，虽然两种蛋白都可以抑制 PP2A，但内源性 Arpp19（而不是 Ensa）负责爪蟾卵提取物中的 PP2A 抑制和有丝分裂进入。

▼ 分子遗传学

关联待确认

血小板减少症

Drachman 等人将血小板减少症家族的受影响成员对应到染色体 10p（2000）（参见 188000），Gandhi 等人（2003）发现了 MASTL 基因中的错义突变（E167D; 608221.0001）。然而，皮普奇等人（2011）发现 4 个常染色体显性血小板减少症家族的 MASTL 基因没有突变，对应到染色体 10p。相反，皮普奇等人（2011）在 ANKRD26 基因的 5 启动子区域中鉴定了 6 个不同的杂合突变（参见例如 610855.0001-610855.0003），该突变对应到染色体 10p12-p11.2 上的 THC2 基因座，在 20 个不相关家族中的 9 个家族中常染色体显性非综合征性血小板减少症。

Di Paola 和 Johnson（2011）对已发表的斑马鱼、果蝇和非洲爪蟾 Mastl 基因研究得出的信息进行了总结，认为在 E167D MASTL 突变患者中观察到的异常巨核细胞生成可能是由于细胞周期调节缺陷所致。

再生障碍性贫血

有关再生障碍性贫血（参见例如 609135）和 MASTL 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 608221.0002。

▼ 动物模型

Johnson 等人使用吗啡啉（2009）发现斑马鱼中mastl的敲除减少了循环血小板的数量，这可以在受精后3天辨别出来。 Mastl 的敲低对斑马鱼红细胞生成没有影响。

为了避免纯合 Mastl 缺失造成的胚胎致死，Hurtado 等人（2018）生成了在成熟巨核细胞和血小板中缺乏 Mastl 的条件敲除小鼠（Mastl 缺失小鼠）。他们还在 Mastl 中产生了携带 glu166-to-asp（E166D）突变的敲入小鼠（Mastl-E166D 小鼠），该突变与人类 MASTL 中与血小板减少症相关的 E167D 突变是直系同源的。两种小鼠模型均能存活且具有生育能力，并且显示造血系统及其祖细胞的正常发育。然而，两种小鼠模型均显示外周血中血小板计数减少，Tpo 略有升高（606765）。 Mastl-null 小鼠（而非 Mastl-E166D 小鼠）表现出巨核细胞成熟缺陷。相比之下，E166D被发现是一种功能获得性突变，由于影响由外向内途径和肌节蛋白细胞骨架变化的磷酸化失调事件而改变血小板活化的动力学，从而导致血小板减少症。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体
MASTL，GLU167ASP

该变体以前称为血小板减少症 2，现已重新分类，因为其对血小板减少症的影响尚未得到证实。已发现 ANKRD26 基因（610855）突变会导致血小板减少症 2（THC2；188000）。

Drachman 等人通过对常染色体显性血小板减少症关键区域的多个基因进行测序，将其对应到一个大亲属的 10p 号染色体上（2000）（参见 188000），Gandhi 等人（2003）鉴定了 MASTL 基因中的杂合性 c.565G-C 颠换，预计会导致 N 端激酶结构域中的 glu167-to-asp（E167D）取代，其中包含推定的催化结构域。 Di Paola 和 Johnson（2011）指出 E167D 突变是由 c.501G-C 颠换引起的。

约翰逊等人（2009）指出，JAK2 基因催化域内类似的保守性 glu-to-asp 取代导致了激酶活性的丧失。他们认为，MASTL 基因催化结构域中的 E167D 突变也可能失活。

.0002 意义未知的变体
MASTL、NT811、T-G、+2

该变体被归类为意义不明的变体，因为其对再生障碍性贫血的影响尚未得到证实（例如，参见 609135）。

Ghemlas 等人在患有严重再生障碍性贫血的患者（患者 15）中（2015）鉴定了 MASTL 基因（c.811+2T-G）中的杂合 T 到 G 颠换，导致剪接位点改变。外显子组变异服务器数据库中未报告该变异。临床细节很少，但患者对免疫抑制治疗没有反应。没有对该变体进行功能研究。该患者属于 158 名遗传性骨髓衰竭综合征患者的队列中的一员，这些患者接受了一组基因的靶向测序；没有发现其他 MASTL 变种。