高同型半胱氨酸血症
高同型半胱氨酸血症是指血浆/血清同型半胱氨酸浓度高于正常值。血浆/血清同型半胱氨酸是含硫醇的氨基酸同型半胱氨酸和二硫键同型半胱氨酸和半胱氨酸-同型半胱氨酸的同型半胱氨酸部分的总和，无论是游离的还是与蛋白质结合的（Malinow和Stampfer，1994）。
单独的高同型半胱氨酸血症可能与动脉粥样硬化和复发性动脉和静脉血栓形成的风险增加有关，通常在三四十岁时发生（Welch 和 Loscalzo 综述，1998）。
同型半胱氨酸血症也是多种遗传性代谢性疾病的一个特征，包括由 CBS 基因突变（613381） 引起的同型半胱氨酸尿症（236200），以及由 MTHFR 基因突变引起的 N（5,10）-亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症（236250）（607093）。同型半胱氨酸血症/同型半胱氨酸尿症和巨幼细胞性贫血可由维生素 B12（钴胺素；cbl）代谢缺陷引起，这些缺陷已根据体外细胞的互补组进行分类；参见 cblE（236270） 和 cblG（250940）。另请参见由钴胺素紊乱引起的各种形式的甲基丙二酸尿症（MMA） 和同型半胱氨酸尿症：cblC（277400）、cblD（277410） 和 cblF（277380）。
▼ 临床特征
Wilcken 和 Wilcken（1976） 研究了 50 岁以下男性的蛋氨酸负荷，血管造影显示缺血性心脏病，但没有已知的危险因素。在 25 名这样的人中，7 人的同型半胱氨酸-半胱氨酸峰值后蛋氨酸浓度在杂合子范围内升高，而 22 名对照中只有 1 人出现这样的升高。
吉内斯特等人（1991）估计14%的冠状动脉疾病患者患有家族性高同型半胱氨酸血症。其他数据表明与脑血管和外周动脉疾病有关。研究显示，患有冠状血管疾病和青少年静脉血栓形成的患者的家庭成员基础同型半胱氨酸水平升高，这表明遗传性基础轻度高同型半胱氨酸血症的可能性。
Rees 和 Rodgers（1993） 总结了血管疾病与同型半胱氨酸血症之间的联系的临床数据。
猎鹰等人（1994） 确定了 80 名在 40 岁之前至少有过一次经证实的静脉血栓栓塞发作的患者和 51 名健康对照受试者在蛋氨酸负荷前和负荷后 4 小时高同型半胱氨酸血症的患病率。根据他们的标准，15 名患者（18.8%）和 1 名对照受试者（1.9%）发现高同型半胱氨酸血症。 15 名患者中有 7 名有静脉血栓栓塞家族史。对 8 个亲属进行的家庭研究表明，超过一半的研究先证者的异常是遗传性的。
吴等人（1994）发现，在 85 个有 2 个或更多同胞患有早期冠状动脉疾病的家庭中，至少有 12% 的人患有高同型半胱氨酸血症。
布希等人（1995） 和 Motulsky（1996） 通过对 27 篇相关出版物的荟萃分析得出结论，同型半胱氨酸是动脉硬化性血管疾病的孤立危险因素，与高脂血症、高血压、糖尿病和吸烟无关。与胆固醇水平一样，风险是分级的，即风险随着同型半胱氨酸水平的增加而增加。他们计算出，人群中 10% 的冠状动脉疾病风险可归因于同型半胱氨酸水平升高。
den Heijer 等人在 269 名首次客观诊断的深静脉血栓形成患者和 269 名健康对照中根据年龄和性别与患者进行匹配（1996）测量了血浆同型半胱氨酸水平并得出结论，高血浆同型半胱氨酸是一般人群中深静脉血栓形成的危险因素。
Welch 和 Loscalzo（1998） 从 McCully（1969） 的临床观察开始回顾了同型半胱氨酸和动脉粥样硬化血栓形成的主题。截至本次审查时，多项前瞻性和病例对照研究表明，血浆同型半胱氨酸浓度适度升高是动脉粥样硬化血栓性血管疾病的孤立危险因素。他们表示，目前尚不清楚同型半胱氨酸本身或相关代谢物或辅助因子是否主要负责体内高同型半胱氨酸血症的动脉粥样硬化血栓形成作用。
Narayanasamy 等人在一项针对亚裔印度人群的为期 2 年的前瞻性研究中（2007） 发现，与健康对照受试者相比，连续 29 名视网膜中央静脉阻塞（CRVO） 患者（平均年龄 30 +/- 6 岁）中，有 15 名（51.7%） 的同型半胱氨酸水平显着升高。 CRVO 病例中同型半胱氨酸水平升高与蛋氨酸和 B-12 水平降低相关。
▼ 其他特点
Steegers-Theunissen 等人认为复发性早期自然流产与高同型半胱氨酸血症有关（1992） 和 Wouters 等人（1993）。欧文等人（1997） 发现 21 名患有不明原因胎盘早剥的妇女中有 6 名患有高同型半胱氨酸血症。他们提供的数据表明，这些女性的同型半胱氨酸血症不是由转硫途径受阻引起的，而可能是由于同型半胱氨酸重新甲基化为蛋氨酸的缺陷所致。
塞尔胡布等人（1995） 得出结论，高血浆同型半胱氨酸浓度和低浓度的叶酸和维生素 B6 通过其在同型半胱氨酸代谢中的作用，与老年人颅外颈动脉狭窄的风险增加有关。
Framingham（马萨诸塞州）研究队列自 1948 年以来每两年进行一次评估。Seshadri 等人在该队列的 1,092 名受试者（平均年龄 76 岁）样本中进行了评估（2002） 分析了基线时测量的血浆总同型半胱氨酸水平和 8 年前测量的血浆总同型半胱氨酸水平与随访中新诊断痴呆症风险的关系。他们使用多变量比例风险回归来调整年龄、性别、载脂蛋白 E（107741） 基因型、同型半胱氨酸以外的血管危险因素以及叶酸和维生素 B12 和 B6 的血浆水平。在中位随访 8 年的时间里，111 名受试者出现了痴呆症，其中 83 名被诊断为阿尔茨海默病（AD; 104300）。基线时或 8 年前，对数转换同型半胱氨酸值每增加 1 个标准差，多变量调整后的痴呆相对风险为 1.4。基线时每增加 1 个 SD，患阿尔茨海默病的相对风险为 1.8；基线前 8 年每增加 1 个 SD，患阿尔茨海默病的相对风险为 1.6。当血浆同型半胱氨酸水平超过每升 14 微摩尔时，患阿尔茨海默病的风险几乎增加一倍。塞沙德里等人（2002） 得出结论，血浆同型半胱氨酸水平升高是痴呆和阿尔茨海默病发展的一个强大的、孤立的危险因素。
阿克瑟-西格尔等人（2004） 发现血浆同型半胱氨酸水平升高与渗出性新生血管性年龄相关性黄斑变性（ARMD；参见 603075） 之间存在关联，但与干性 ARMD 无关。
血浆同型半胱氨酸水平非常高是典型同型半胱氨酸尿症（236200） 的特征，这是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，伴有早期发作的全身性骨质疏松症。同型半胱氨酸尿症中骨质疏松症患病率的增加表明，高血清同型半胱氨酸浓度可能会通过干扰胶原交联来削弱骨质，从而增加骨质疏松性骨折的风险。范·默尔斯等人（2004） 和麦克莱恩等人（2004） 分别报道了荷兰和弗雷明汉（马萨诸塞州）研究的结果，表明同型半胱氨酸浓度是老年人骨质疏松性骨折的一个强大且孤立的危险因素。
▼ 遗传
弗兰肯等人（1996） 研究了 21 名负荷后高同型半胱氨酸血管指数患者的 96 名家庭成员在禁食后以及甲硫氨酸负荷后的同型半胱氨酸水平：6 名父母，27 名后代，38 名同胞，19 名叔叔和阿姨，以及 6 名表兄弟姐妹。在 21 个筛查家庭中，有 15 个家庭中至少有 1 名家庭成员出现负荷后轻度高同型半胱氨酸血症。分别有 21% 的筛查家庭成员和 32% 的筛查家庭成员观察到空腹和负荷后高同型半胱氨酸血症。弗兰肯等人（1996） 得出结论，空腹和负荷后高同型半胱氨酸血症在大多数情况下都是遗传性的。
den Heijer 等人对来自 51 个荷兰家庭的 306 个人进行了研究（2005） 发现蛋氨酸负荷后同型半胱氨酸水平的遗传力（67.5%） 高于空腹同型半胱氨酸水平（21.6%）。然而，与受影响的空腹同型半胱氨酸水平相比，MTHFR C677T 基因型（607093.0003） 对负载后同型半胱氨酸水平的遗传力影响不大。研究结果与甲硫氨酸处理能力取决于基因决定的酶活性的模型一致。
▼ 临床管理
Rees 和 Rodgers（1993） 回顾了同型半胱氨酸血症患者的治疗措施。
Stampfer 和 Malinow（1995） 认为“随机临床试验的时机已经成熟”。叶酸补充。为了避免掩盖恶性贫血，补充剂中可以包含口服维生素 B12，其剂量可以避免缺乏内因子。
Motulsky（1996） 指出，“根据我们对叶酸在降低同型半胱氨酸水平升高中的作用的评估，以及同型半胱氨酸升高对冠状动脉疾病发病机制的定量影响，我们计算了美国 9% 的男性和 5.4% 的女性冠状动脉死亡（每年大约 50,000 例死亡）可以通过在面粉和谷物产品中添加 350 微克叶酸/100 克食品来预防。' ;（勘误指出，Motulsky（1996） 的社论指出：“54% 的女性冠状动脉死亡”，而正确的指趾是 5.4%。）
维克伦德等人（1996） 描述了一项使用 N-乙酰半胱氨酸（NAC） 或安慰剂对 11 名血浆脂蛋白（a） 水平高（大于 0.3 g/l）的受试者进行的双盲研究的结果。主要结果指标是对 Lp（a） 和血浆氨基硫醇（同型半胱氨酸、半胱氨酸和半胱氨酰甘氨酸）的治疗效果。他们报告说，NAC 对血浆 Lp（a） 水平没有显着影响：同型半胱氨酸降低了 45%（p 小于 0.0001），半胱氨酰甘氨酸降低了 24%（p 小于 0.0001），半胱氨酸降低了 11%（p 小于 0.0001）。 = 0.0002）。维克伦德等人（1996） 指出，使用 NAC 可以显着降低同型半胱氨酸水平，并且在血浆同型半胱氨酸水平高的情况下可能具有临床意义，因为即使血浆同型半胱氨酸水平中等偏高也与动脉粥样硬化和血栓事件相关。
尽管在大多数情况下补充维生素可以降低甚至使血浆同型半胱氨酸浓度正常化，但仍需要前瞻性随机临床试验来确定补充维生素对心血管发病率和死亡率的影响。美国食品和药物管理局（FDA） 建议谷物产品中添加叶酸，以预防先天性神经管缺陷。由于补充叶酸可降低血浆同型半胱氨酸或血浆总同型半胱氨酸的水平，而血浆同型半胱氨酸或血浆总同型半胱氨酸在动脉闭塞性疾病中经常升高，Malinow 等人（1998） 假设食品中的叶酸强化可能会降低血浆同型半胱氨酸水平。为了检验这一假设，他们在一项针对 75 名男性的随机、双盲、安慰剂对照交叉试验中评估了添加 3 种叶酸水平的早餐麦片以及维生素 B6 和 B12 的推荐膳食摄入量的效果以及患有冠状动脉疾病的女性。结果表明，叶酸强化水平高于 FDA 推荐的水平可能有助于预防动脉粥样硬化血栓性疾病。
施奈德等人（2001） 发现叶酸、维生素 B12 和吡哆醇联合治疗可显着降低同型半胱氨酸水平，降低再狭窄率以及冠状动脉血管成形术后目标病变血运重建的需要。他们建议，这种廉价且副作用最小的治疗方法应被视为接受冠状动脉血管成形术患者的辅助治疗。
▼ 发病机制
弗赖尔等人（1993）证明同型半胱氨酸可以在培养的人内皮细胞中诱导组织因子促凝血活性。
一些报告，包括 Kang 等人的报告（1986） 和 Chao 等人（1999），表明同型半胱氨酸在动脉粥样硬化的发病机制中可能发挥作用。
Malinow 和 Stampfer（1994） 回顾了血浆同型半胱氨酸在动脉闭塞性疾病中的作用。
为了了解同型半胱氨酸在动脉粥样硬化发病机制中的作用，Tsai 等人（1994） 研究了同型半胱氨酸在与临床观察到的浓度相似的浓度下对血管平滑肌细胞和内皮细胞生长的影响。在大鼠主动脉平滑肌细胞中，低至 0.1 mM 同型半胱氨酸即可使 DNA 合成增加 25%，而 1 mM 同型半胱氨酸可使 DNA 合成增加 4.5 倍。相比之下，同型半胱氨酸会导致人脐静脉内皮细胞 DNA 合成出现剂量依赖性下降。同型半胱氨酸使主动脉平滑肌细胞中细胞周期蛋白 D1（168461） 和细胞周期蛋白 A（123835） 的 mRNA 水平分别增加 3 倍和 15 倍，表明同型半胱氨酸诱导细胞周期蛋白 mRNA 对静止平滑肌细胞重新进入主动脉非常重要。细胞周期。同型半胱氨酸对血管平滑肌细胞的生长促进作用及其对内皮细胞生长的抑制作用可以解释同型半胱氨酸诱导的动脉粥样硬化。
克劳斯等人（1986） 证明，与对照组相比，来自唐氏综合症患者的培养成纤维细胞中位于 21 号染色体上的胱硫醚合酶（CBS; 613381） 的平均活性为 166%。布拉特斯特罗姆等人（1987） 提出，如果胱硫醚合酶缺乏与动脉硬化的病理生理学有关，那么唐氏综合症患者可能会免受动脉硬化的影响。事实上，默多克等人（1977） 发现唐氏综合症中动脉硬化很少见，并将这种疾病称为“无动脉粥样硬化模型”。布拉特斯特罗姆等人（1987） 同样发现唐氏综合症患者明显没有动脉硬化。
在培养的人肝细胞、血管内皮细胞和主动脉平滑肌细胞中，Werstuck 等人（2001） 发现同型半胱氨酸诱导的内质网（ER） 应激激活了未折叠蛋白反应和甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）。 SREBP 的激活与负责胆固醇/甘油三酯生物合成和摄取的基因表达增加以及细胞内胆固醇积累相关。患有饮食诱导的高同型半胱氨酸血症的小鼠肝脏中的胆固醇和甘油三酯显着增加，但血浆中的胆固醇和甘油三酯没有显着增加，因为脂质生物合成增加，但肝脏脂质输出并未受损。研究结果表明，同型半胱氨酸诱导的内质网应激导致内源性甾醇反应途径失调，导致肝脏生物合成和胆固醇和甘油三酯的摄取增加，从而导致肝脂肪变性，并可能导致高同型半胱氨酸血症中观察到的动脉粥样硬化病变。
雅库博夫斯基等人（2008） 发现，由于 MTHFR 缺乏或 CBS 缺乏而导致同型半胱氨酸血症的患者血浆中 N-同型半胱氨酸（Hcy） 相关蛋白的水平升高，包括促血栓形成的 N-Hcy 纤维蛋白原（134820）。 N-Hcy 蛋白会促进血栓形成和免疫激活，因此是有害的。作者认为，N-Hcy-纤维蛋白原水平升高可以解释这些个体对血栓形成的易感性增加。
▼ 群体遗传学
钱达利亚等人（2003） 研究了在叶酸强化时代，与美国白种人相比，亚洲印度人是否具有较高的血浆同型半胱氨酸，以及低维生素 B12 或胰岛素抵抗是否可能解释血浆同型半胱氨酸的种族间差异。共有 227 名亚裔印度人和 155 名白人参与了这项研究。研究发现，亚裔印度人的血浆同型半胱氨酸显着高于白人（中位值分别为 12.6 和 8.0 微摩尔/升，P 小于 0.0001），而 B6 血浆浓度则较低（中位值分别为 49 和 70 纳摩尔/升，P = 0.05） 。两个种族的血浆叶酸水平相对较高且相似。亚洲印度人的血浆维生素 B12 明显低于白人。维生素 B12 与血浆同型半胱氨酸显着相关。当维生素 B12 介于 150 至 379 pmol/L 之间时，维生素 B12 与同型半胱氨酸之间的回归曲线在两个种族中具有显着不同的斜率（P 小于 0.05），并且亚洲印度人在任何维生素 B12 水平下的同型半胱氨酸均显着较高。钱达利亚等人（2003） 得出的结论是，尽管血浆叶酸正常，但居住在美国的亚裔印度人的血浆同型半胱氨酸浓度显着升高。
▼ 分子遗传学
Motulsky（1996） 在一篇社论中回顾了 MTHFR 基因（C677T；607093.0003）多态性可能是动脉粥样硬化性血管疾病的一个重要因素的证据。
MTHFR 和 MTR（156570） 基因的多态性突变（这两个基因都会导致隐性遗传的同型半胱氨酸水平升高）只能解释观察到的同型半胱氨酸水平变化的一小部分。为了研究其他遗传影响，Jee 等人（2002） 对 112 名先证者的 661 名家庭成员进行了选择性冠状动脉造影，检查了环境、家族和遗传对血清同型半胱氨酸水平的影响。 3 种假定基因型（指定为 LL、LH 和 HH）的估计平均同型半胱氨酸水平分别为 8.0、10.1 和 15.9 微摩尔/升，相对频率分别为 56.8%、37.2% 和 6%。分析表明，除了 MTHFR C677T 突变的影响外，还存在共显性表达的主基因。研究结果比单独的孟德尔遗传更有力地支持多因素遗传。
视网膜动脉阻塞是一种常见的威胁视力的疾病，主要影响 60 岁以上的患者。由于高同型半胱氨酸血症已被确定为心血管疾病的重要危险因素，Weger 等人（2002） 研究了高同型半胱氨酸血症和/或 MTHFR 基因中 C677T 突变（607093.0003） 纯合性是否与视网膜动脉闭塞风险增加相关。他们发现，与正常对照相比，视网膜动脉阻塞患者的平均血浆同型半胱氨酸水平显着较高。然而，MTHFR C677T 突变纯合基因型的患病率在患者和对照之间没有显着差异。
兰格等人（2010） 对来自宿务纵向健康和营养调查（CLHNS） 的 1,786 名无关菲律宾女性进行了血浆同型半胱氨酸（Hcy） 的全基因组关联研究。相关性最强的单核苷酸多态性（SNP） rs7422339（p = 4.7 x 10（-13）） 将 thr1405 编码为 CPS1（608307.0006） 中的 asn，并解释了 Hcy 水平中 3.0% 的变异。广泛研究的 MTHFR C677T SNP（rs1801133; 607093.0003） 也非常显着（p = 8.7 x 10（-10）），并解释了 1.6% 的性状变异。在对 1,679 个 CLHNS 年轻成年后代中这 2 个 SNP 进行的后续基因分型中，MTHFR C677T SNP 与 Hcy 密切相关（p = 1.9 x 10（-26）），并解释了性别组合后代中 5.1% 的变异。相比之下，CPS1 变异仅在女性中显着。所有样本的综合分析证实，MTHFR 变异与后代中的 Hcy 相关性更强。尽管有证据表明 CPS1 和 MTHFR SNP 在后代中具有积极的协同作用，但没有显着证据表明在母亲中存在相互作用。作者认为，遗传对 Hcy 的影响可能因发育阶段而异。
▼ 命名法
吉内斯特等人（1991） 引入了术语“家族性高同型半胱氨酸血症”。高同型半胱氨酸血症有时被写为高同型半胱氨酸血症，以强调巯基同型半胱氨酸相对于二硫键同型半胱氨酸的致病意义。
Mudd 和 Levy（1995） 敦促使用术语高同型半胱氨酸血症来描述通常在血浆中以硫氢基或二硫键形式测量的同型半胱氨酸衍生部分的复合物，因为在言语中很难区分“同型半胱氨酸”（e）我的来自“同型半胱氨酸”。他们建议，在口头交流中有用的另一种选择是用“总 Hcy”代替“总 Hcy”。对于同型半胱氨酸，拼写出“Hcy”。术语“同型半胱氨酸”是指在“e”两边加上括号；该词中间的“”用于定义在高同型半胱氨酸血症患者血浆中发现的同型半胱氨酸、同型半胱氨酸、涉及同型半胱氨酸的混合二硫化物和同型半胱氨酸硫内酯的组合。
▼ 动物模型
西永等人（1993） 提出了培养的猪主动脉内皮细胞的实验结果，表明抗凝剂硫酸乙酰肝素的表达受到抑制可能有助于同型半胱氨酸诱导的内皮细胞扰动所导致的血栓形成特性。
为了研究补充叶酸预防心脏和神经管缺陷的机制，Rosenquist 等人（1996） 测试了同型半胱氨酸对鸡胚胎的影响以及添加叶酸的影响。假设同型半胱氨酸可能是致畸剂，因为叶酸消耗时血清同型半胱氨酸会增加。在用同型半胱氨酸或同型半胱氨酸硫代内酯处理的胚胎中，27% 出现神经管缺陷。观察到室间隔缺损和神经管缺损的发生率很高。此外，在第 9 天的胚胎中，大部分都发现了腹侧闭合缺陷。与约 10 nmol/ml 的正常水平相比，致畸剂量可使血清同型半胱氨酸升高至超过 150 nmol/ml。补充叶酸可将血清同型半胱氨酸的升高保持在约 45 nmol/ml，并防止致畸作用。罗森奎斯特等人（1996） 得出结论，同型半胱氨酸本身会导致心脏和神经管以及腹壁的畸形发生。
为了研究 MTHFR 缺乏症（236250） 的体内发病机制，Chen 等人（2001） 产生了 Mthfr 基因敲除小鼠。杂合子和纯合子敲除小鼠的血浆总同型半胱氨酸水平分别比野生型同窝小鼠高1.6倍和10倍。杂合子和纯合子敲除均显着降低了 S-腺苷甲硫氨酸水平，或显着提高了 S-腺苷同型半胱氨酸水平，或两者兼而有之，并伴有整体 DNA 低甲基化。杂合子基因敲除小鼠表现正常，而纯合子小鼠体型较小，并表现出小脑病理学发育迟缓。在老年杂合子和纯合子中观察到主动脉近端部分的异常脂质沉积，暗示这些小鼠中高同型半胱氨酸血症的动脉粥样硬化效应。
特伦等人（2008） 发现，给雄性 C57BL6/J 小鼠喂食缺乏 B 族维生素的饮食 10 周，会诱发高同型半胱氨酸血症，显着损害空间学习和记忆，并导致海马微血管显着稀疏，但不伴随神经胶质增生和神经变性。大脑小胶质细胞也减少了。海马毛细血管总长度与莫里斯水迷宫逃逸潜伏期和血浆总同型半胱氨酸呈负相关。给小鼠喂食富含蛋氨酸的饮食会产生类似但不太明显的效果。研究结果表明，在没有神经变性或先于神经变性的情况下，脑微血管稀疏可能导致认知功能障碍。类似的微血管变化可能介导高同型半胱氨酸血症与人类年龄相关的认知能力下降之间的关联。
