视神经萎缩9； OPA9

有证据表明视神经萎缩 9（OPA9）是由染色体 22q13 上的 ACO2 基因（100850）的复合杂合或杂合突变引起。

有关视神经萎缩遗传异质性的讨论，请参阅 OPA1（165500）。

▼ 说明

视神经萎缩 9（OPA9）的特点是在生命的第一个十年中开始出现视力下降和视盘苍白，在第三个十年中观察到视力严重下降和色觉缺陷。尽管最初被描述为常染色体隐性遗传病（Metodiev 等人，2014 年；Kelman 等人，2018 年；Gibson 等人，2020 年），但 OPA9 常染色体显性病例也有报道（Charif 等人，2021 年）。

ACO2 基因突变还会导致神经退行性疾病，即婴儿小脑视网膜变性（ICRD；614559），其中一个特征是视神经萎缩。

显性和隐性 OPA9

Charif 等人从大约 1,000 名视神经萎缩患者的队列中进行了研究（2021）鉴定了 50 名先证者具有 ACO2 基因显性突变，以及 11 名患者具有双等位基因变异。突变类型的分布没有显着差异，两组中所有变异的三分之二都是错义突变，其余三分之一是无义突变、移码突变和剪接位点突变。症状出现的年龄发生在前20年，显性病例和隐性病例之间没有显着差异。隐性病例的视力受影响程度显着大于显性病例，隐性病例中超过 60% 的眼睛视力低于 20/200，而显性病例中超过 80% 的眼睛视力低于 20/200。 20/200 以上。视盘分析以及视网膜神经纤维层厚度测量表明，两组患者均优先累及颞象限。色觉评估揭示了高度可变的改变，包括 protan、deutan 和 tritan 类型的色觉障碍。部分患者出现额外的视网膜改变，包括黄斑微囊肿以及1例黄斑营养不良。 6 例（12%）显性病例和 3 例（27%）隐性病例出现眼外症状，其中 2 例显性病例出现听力障碍，1 例显性病例和 1 例隐性病例出现迟发性小脑性共济失调。

▼ 临床特征

梅托季耶夫等人（2014）报道了 2 名法国兄弟，年龄分别为 41 岁和 36 ，患有孤立性视神经病变。患者在 5 岁和 3 岁时出现视力下降和视盘苍白。二十多岁的时候，他们的视力严重下降，出现旁中心暗点、红绿色色盲、眼底颞部视神经萎缩。光学相干断层扫描（OCT）显示双侧颞上和下视网膜神经纤维层（RNFL）显着减少，但鼻侧 RNFL 保留。视神经萎缩保持稳定，并且没有明显的眼外症状。

凯尔曼等人（2018）描述了两兄弟患有视神经萎缩和 ACO2 基因突变。先证者是一名 5 岁男孩，有 3 年双眼视力不良史，近期病情恶化。最佳矫正视力右眼为 10/200，左眼为 20/400。他表现出双侧视盘苍白，MRI 显示双侧视神经萎缩。先证者9岁的弟弟有1年视力丧失史，视力分别为20/80和20/120，并表现为苍白萎缩的视盘。色觉测试显示红/绿和蓝/黄缺陷，OCT 显示视网膜神经纤维层显着变薄，尤其是颞部。两个男孩走路都很慢，但在其他方面都达到了发育里程碑。

吉布森等人（2020）报道了一对西班牙裔兄妹患有视神经萎缩和 ACO2 基因突变。 16岁的弟弟童年时出现视力低下和稳定的双侧视神经苍白； 6 岁时的脑部 MRI 显示双侧视神经通路变小，10 岁时的重复 MRI 显示视神经束和视交叉稳定严重减少。他 14 岁的妹妹在童年时期也经历过视力和色觉下降以及双眼视神经萎缩。 7 岁时的脑部 MRI 显示视神经、视交叉和视束的大小略有减小，回想起来，这些情况被认为也出现在 5 岁时的 MRI 上，当时报告为正常。两名同胞均患有近视和外斜视，均接受了手术矫正。除了言语延迟外，他们的精神运动发育均正常，两名同胞均在 18 个月大时说出了第一句话。

▼ 遗传

Metodiev 等人报道的 OPA9 在家族中的遗传模式（2014）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Metodiev 等人在 2 名患有孤立性视神经萎缩的法国兄弟中（2014）鉴定了 ACO2 基因中的复合杂合错义突变（L74V, 100850.0002 和 G661R, 100850.0003）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者细胞显示 ACO2 活性降低（对照组的 31-66%），并且 ACO2 蛋白水平显着降低。突变蛋白无法完全挽救 aco1（100880）缺陷型酵母菌株在 37 摄氏度下的呼吸生长缺陷。患者细胞中的 ACO1 活性也降低。

Kelman 等人在 2 名患有视神经萎缩的兄弟中（2018）筛选了一组 16 个视神经萎缩相关基因，并鉴定了 L74V 取代和剪接位点 1 bp 重复的复合杂合性。他们未受影响的母亲是 L74V 杂合子；他们父亲的 DNA 无法用于测试。尽管剪接位点变异预计会导致外显子 17 的跳跃，但作者指出，剪接位点变异的临床意义尚不确定。

Chen 等人对 97 名视神经苍白或萎缩、伴有或不伴有视力丧失的患者进行了回顾性图表审查，这些患者接受了线粒体和/或核 DNA 测序（2019）鉴定出 1 名完全视力丧失的患者（患者 30），其为先前报道的 L74V 取代和另一种意义未知的错义变异 E696K 的复合杂合子。这些突变以杂合性的形式存在于先证者的父母中。此外，受影响的母子（患者 1 和 67）均为 ACO2 剪接位点突变杂合子，另一受影响个体（患者 80）则为 ACO2 22 bp 缺失杂合子；在这 3 名患者中未检测到第二个突变。 30 号和 80 号患者的线粒体 DNA 测序结果为阴性；这不是在母亲和儿子身上进行的。

在一对患有视神经萎缩的西班牙裔兄妹中，吉布森等人（2020）进行了外显子组测序，并鉴定了 ACO2 基因 V632M（100850.0018）和 V163L（100850.0019）中错义突变的复合杂合性。他们未受影响的母亲携带 V632M 变种；无法从他们的父亲那里获得 DNA。 V163L 变体以杂合状态出现在 gnomAD 中 31 次；在 gnomAD 中未找到 V632M。两名同胞均携带与隐性眼科疾病相关的其他基因变异，但均不被认为是致病原因。

查里夫等人（2021）对约 1,000 名分子未确诊的视神经萎缩患者进行了 ACO2 基因突变的国际队列筛查，并鉴定了 11 名具有双等位基因突变的患者以及 50 名具有杂合突变的患者。 5 位双等位基因患者（P53、P56、P59、P60 和 P61）在其 1 个 ACO2 等位基因上携带复发性 L74V 变异（100850.0002）。

常染色体显性 OPA9

查里夫等人（2021）对大约 1,000 名分子未诊断的视神经萎缩患者进行了国际队列筛查，以确定 ACO2 基因突变，并鉴定了 50 名具有杂合突变的患者（参见例如 100850.0020 和 100850.0021）以及 11 名具有双等位基因突变的患者。对可获取家族 DNA 的主要病例进行分离分析，结果显示所有受影响的亲属都携带该变异，并且还揭示了 2 个病例（P15 和 P18）中从头出现了该突变；然而，在5名先证者（P6、P8、P9、P13和P33）的家庭中，一些携带该变异的亲属没有症状。

▼ 发病机制

查里夫等人（2021）研究了来自一名显性 OPA9（P15）患者和一名隐性 OPA9（P51）患者以及一名婴儿小脑视网膜变性（ICRD; 614559）患者的细胞。蛋白质印迹分析显示，在所有 3 种突变的 ACO2 细胞系中，ACO2 含量均减少了一半。对患者成纤维细胞的分析显示，两名 OPA9 患者的线粒体顺乌头酸酶活性均降低了约 50%，而 ICRD 细胞系中的活性严重降低。以柠檬酸盐作为唯一底物，所有 3 个细胞系均表现出呼吸速率显着降低，其中 ICRD 细胞系最为严重。随着丙酮酸的添加，呼吸作用增加，但水平低于野生型，并且进一步添加其他克雷布斯循环中间体恢复了正常呼吸，表明由于 ACO2 活性降低，适应过程绕过了克雷布斯循环瓶颈。线粒体 DNA 丰度测量显示，与对照细胞相比，所有 3 个突变细胞系显着减少 50% 以上。

▼ 命名法

这种形式的 OPA 以前在 OMIM 中被指定为 OPA8；然而，OPA8 符号已在文献中用于对应到 16 号染色体（616648）的 OPA 形式。