α-地中海贫血/精神发育迟滞综合征; ATR-X基因

Stayton等（1994年）描述了位于Xq13染色体上的一个基因的克隆和特征，该基因被临时称为X连锁解旋酶2（XH2）。该基因经历X灭活，包含一个4 KB的开放解读码组，并编码一个与解旋酶II超家族的几个成员同源的推定NTP结合核蛋白。在小鼠中进行的原位杂交研究表明，XH2鼠同源物在胚胎发生的早期就早熟，广泛地表达，而在发育后期和出生时则受到更严格的表达。XH2与已证明的和推定的解旋酶家族的其他成员共享6个保守的共线域。特别地，XH2蛋白显示出与RAD54的同源性。II型解旋酶与核苷酸切除修复和转录起始有关。

细胞遗传学位置：Xq21.1
基因座标（GRCh38）：X：77,504,879-77,786,234

Picketts等（1996）建立了ATRX cDNA的全长序列，并预测了ATRX蛋白的结构。他们的比较分析表明，ATRX是具有相似ATPase 和解旋酶结构域的蛋白质超家族的SNF2样亚组的成员（参见300012）。N端区域包含一个核定位信号，抗体研究表明该蛋白质的核定位。C-末端区域富含谷氨酰胺，是其他转录因子的共同属性。另外，在C-末端区域中的15个氨基酸区段（P元件）显示出与基因表达中涉及的SNF2样蛋白的35％至50％的相似性。

维拉德等（1997）确定ATRX基因编码预测的2,492个氨基酸的蛋白质。在该基因的5个主要末端发现了三个锌指基序。在不同组织中的表达分析确定了涉及外显子6的另一种剪接事件。这些交替剪接的转录物中的一种主要在胚胎组织中表达。

Gibbons等（1997）使用了Picketts等人鉴定的ATRX的N-末端序列（1996），以鉴定出富含半胱氨酸的基序，类似于假定的锌指结构域（cys4-his-cys3），称为PHD指。PHD基序跨越50至80个氨基酸，并已在40多种蛋白质中得到鉴定，其中许多与染色质介导的转录控制有关。

Picketts等（1998年）表明，小鼠Atrx基因显示出与人类基因相似的结构特征。确定了两个高度保守且功能上重要的区域：位于N末端的潜在指状结构域和位于C末端的催化结构域。

Gibbons和Higgs（2000）指出，XH2基因编码至少2个在5个引物末端不同的交替剪接的mRNA转录本，分别产生略微不同的265和280 kD蛋白质。

▼ 基因结构
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Stayton等（1994）确定XH2的基因组长度超过220 kb。Picketts等（1996）确定XH2基因包含36个外显子并且横跨大约300 kb。使用矢量策略，Villard等（1997年）确定并测序ATRX基因的内含子/外显子边界。

▼ 测绘
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Stayton等（1994）将XH2基因定位在Xq13染色体上，介于Menkes病（MNK; 309400）和DXS56之间。他们表明，鼠类同源物对应到Pgk1和Xist之间的同源遗传间隔。

▼ 基因功能
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Gibbons等（1995年）表明XH2基因的突变会导致α-地中海贫血/智力低下综合征（ATR-X; 301040），这是一种与X连锁的疾病，包括严重的精神运动发育迟缓，特征性的面部特征，生殖器异常和α-地中海贫血。XH2是解旋酶超家族的亚组的成员，其包括与广泛的细胞功能有关的蛋白质，所述细胞功能包括DNA重组和修复（例如，ERCC6；609413）和转录调节。由于复杂的ATR-X表型，Gibbons等人（1995）提出XH2基因的突变导致几种基因的转录下调，包括α-球蛋白基因。

Picketts等（1996年）建议ATRX最有可能参与基因表达的调节，这是一种已知的解旋酶功能。他们指出，ATRX下调α-球蛋白（141800），但不下调β-球蛋白（141900）。他们推测这可能是由于以下事实：α-和β-珠蛋白包含在不同的染色体环境中，并且由于调节因子和染色质的相互作用而受到不同的调节。

类似于SNF2的家族包含众多成员，它们参与了广泛的生物学功能：转录调控，DNA修复和染色体分离。由于对来自ATR-X患者的成纤维细胞的实验没有提供DNA修复缺陷或异常染色体断裂分离的证据，因此Cardoso等人（1998）怀疑XNP蛋白以某种方式参与基因表达的调节。遗传和生化研究提出了一个新概念，即SNF2样蛋白是大型蛋白复合物的组成部分，可能通过调节染色质结构发挥其功能。Cardoso等（1998）用XNP和几种人类异染色质相关蛋白进行了酵母2杂交分析。他们发现XNP和EZH2（601573）蛋白之间存在特定的相互作用。根据这些观察，他们讨论了XNP蛋白如何在染色质水平上调节基因转录。

使用间接免疫荧光和共聚焦显微镜，McDowell等（1999）表明，ATRX蛋白与间质和有丝分裂期间着丝粒异染色质相关。通过共免疫荧光，他们发现ATRX在体内与果蝇异色蛋白HP1的小鼠同源物相对应，这与先前鉴定这种相互作用的2杂交筛选相一致。通过对核蛋白的陷阱分析的分析，McDowell等人（1999年）结果表明，ATRX定位于异染色质是由其N端区域编码的，该区域包含一个保守的植物同源域样指和一个卷曲螺旋域。除了与异染色质相关外，在中期ATRX还可与人acrocentric染色体的短臂结合，而核糖体DNA阵列位于该短臂上。假定的转录调节因子与高度重复的DNA的意外关联为ATRX基因具有相同突变的患者的表型变异提供了可能的解释。

Berube等（2000）证明ATRX蛋白与有丝分裂染色体的关联是伴随着磷酸化和它与HP1-α的关联（604478）。作者提出了ATRX的双重作用，可能涉及相间的基因调控以及有丝分裂的染色体分离。

有ATRX基因缺失或突变的XY患者表现出不同程度的性别逆转，这暗示ATRX参与了人类睾丸的发育（Reardon等，1995）。为了进一步探索ATRX在哺乳动物性别分化中的作用，Pask等（2000）克隆并鉴定了有袋动物中的同源基因。令他们惊讶的是，在有袋动物Y和X染色体上检测到了ATRX的活性同源物。Y遗传副本（ATRY）显示了睾丸特异性表达。这以及ATRX患者的性逆转表明ATRY参与有袋动物的睾丸发育，可能代表了祖先的睾丸决定机制，该机制早于SRY的进化（480000）作为主要的哺乳动物男性性别决定基因。作者没有发现在小鼠或人类中存在Y遗传的ATRX同源物的证据，这暗示该基因已在欧洲人中丢失，其作用被SOX3（313430）作为男性分化的主要决定因素从SRY的进化所取代。

Gibbons等（2003年）指出，像SWI2 / SNF2蛋白质家族的其他成员一样，通过ATRX抗体分离的多蛋白复合物在体外具有ATP依赖的核小体重塑和DNA转移酶活性。ATRX是一种核蛋白，位于称为PML体的核子小室和着丝粒异染色质周围，在那里它与异染色质的已知成分HP1相互作用。

Nan等（2007）发现ATRX与MECP2（300005）相互作用，MECP2 是一种甲基CpG结合蛋白，在Rett综合征（RTT; 312750）和某些智力障碍的形式中发生突变。在培养的小鼠细胞中的研究表明，MECP2将ATRX的C末端解旋酶结构域靶向了异色病灶。在Mecp2-null小鼠的神经元中，ATRX的异色定位受到干扰。这些发现表明，MECP2-ATRX相互作用的破坏会导致导致智力低下的病理变化。

通过在HeLa细胞中使用ATRX缺失构建体进行免疫荧光，Berube等人（2008年）确定了2个核定位信号和2个C末端结构域，这些区域将ATRX靶向核斑点，包括早幼粒细胞白血病（PML）核小体。PML靶向域似乎在染色质重塑和亚核靶向中发挥作用。具有C末端结构域突变的突变ATRX蛋白导致ATRX共定位到核斑点的转染细胞数量减少了约80％。研究结果表明，突变对靶向PML核的亚核有影响，并可能导致ATRX蛋白功能丧失，从而可能导致异常的基因调控。

Law等（2010年）检查了ATRX蛋白的全基因组分布，发现该蛋白在人类染色体的端粒和亚端粒区域富集。染色质免疫沉淀和序列分析在原代人红系细胞中鉴定出917个ATRX靶标，在小鼠胚胎干细胞中鉴定出1,305个靶标。在人类和小鼠中，靶标最突出的特征是存在可变数目的串联重复序列，其中许多富含G和C，包含高比例的CpG二核苷酸，和/或可能形成G-四链体结构，尤其是单链时。16号染色体（16p13.3）的亚端粒区域包含2个ATRX靶标，α-球蛋白和NME4（601818），并且每个都有可能形成G四联体结构。β-珠蛋白基因座不包含可能的ATRX靶序列。定量PCR分析显示，ATRX结合的所有峰均位于或非常靠近富G的串联重复DNA区域，并且每个α样球蛋白基因的下调程度与其与ATRX结合主峰的接近程度有关1血红蛋白mu基因（HBM; 609639）上游kb 。凝胶位移分析证实ATRX在体外结合了G-quadruplex DNA。Law等（2010年）注意，许多ATRX靶标具有高度多态性，这表明ATRX改变基因表达的程度可能与串联重复序列的大小有关。ATRX靶标的这种变异性也可能解释了具有相同ATRX突变的个体中α地中海贫血的不完全渗透性。

Elsasser等（2015年）表明，替代组蛋白变异体H3.3（601128）在I类和II类内源性逆转录病毒元件（ERV）富集，特别是早期转座子/ MusD家族和脑池内A型颗粒。这些元素的子集上的沉积取决于包含ATRX和DAXX的H3.3伴侣复合物（603186）。Elsasser等（2015年）表明，向ERV募集DAXX，H3.3和KAP1（TRIM28; 601742）是相互依赖的，并且发生在ESET（SETDB1; 604396）的上游），将H3.3链接到与ERV相关的H3K9me3。重要的是，H3缺失后，ERV处的H3K9me3会减少，从而导致相邻内源基因的抑制和失调，以及脑池内A型颗粒的逆转座子增加。Elsasser等（2015年）得出结论，他们的研究确定了以H3.3和H3K9me3的存在为标志的独特异染色质状态，并确立了H3.3在控制胚胎干细胞中ERV逆转座中的重要作用。

Flynn等（2015年）表明，ATRX的丧失会破坏端粒非编码RNA TERRA的细胞周期调控，并导致复制蛋白A（RPA;参见179835）与端粒在DNA复制后持续缔合，从而产生重组核蛋白结构。抑制蛋白激酶ATR（601215）是RPA募集的重组的关键调节剂，可破坏端粒（ALT）的替代性延长，并触发ALT细胞中的染色体断裂和凋亡。由ATR抑制剂诱导的细胞死亡对于依赖ALT的癌细胞具有高度选择性，这表明此类抑制剂可用于治疗ALT阳性的癌症。

▼ 分子遗传学
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Gibbons等人在患有ATR-X综合征（301040）的患者中，出现了一种X连锁障碍，包括严重的精神运动迟缓，特征性的面部特征，生殖器异常和α地中海贫血（1995年）在XH2基因鉴定的突变（300032.0001 - 300032.0009）。他们确定了2个过早的框内终止突变，7个错义突变和一个小缺失，该突变使ATR-X患者中的基因表达降低到对照组的不足1％。导致缺失的患者中，与ATR-X综合征相关的XH2突变存在的线索是缺乏与XH2探针的杂交信号。通过单链构象多态性分析然后测序来鉴定其他9个突变。

Picketts等（1996年）筛选了52名患有ATR-X综合征的个体，并确定了ATRX基因中的4个新的剪接缺陷。他们报告了27种不同的ATR-X病例中的突变位点。Picketts等（1996）指出，与可能在ATR-X中发生的严重泌尿生殖道异常有关的突变主要是导致蛋白质严重截断并丢失C端区域（包括P元素和聚谷氨酰胺束）的突变。 。

在一个患有Juberg-Marsidi综合征的家庭中（309580），Villard等人（1996）证明了ATRX基因的突变（300032.0011）。研究结果表明，X连锁的α地中海贫血/智力低下综合征和Juberg-Marsidi综合征是同一疾病。

维拉德等（1997）在ATR-X患者中搜索了ATRX基因的5-primer区域的突变，这些患者在3-prime区域没有突变。在1名患者中，他们发现外显子7的一部分是由于突变而产生的，该突变创建了一个新的剪接位点，该剪接位点取代了天然剪接位点（300032.0013）。新的剪接事件去除了1个锌指基序，表明解旋酶和锌指区域的突变均导致疾病表现。

Gibbons等人将ATRX基因的突变分析扩展到包括PHD锌指区（1997）鉴定了294bp片段内的10个不同突变（参见，例如300032.0014；300032.0018）。家族研究证实了这些位点中的4个发生了从头突变。在15个无关的个体中，单个CpG二核苷酸的C到T过渡（可能是脱氨基的“热点”）将arg变为cys，从而有可能破坏假定的锌指。同样，3个突变影响了保守的cys残基，可以协调该区域中锌的结合。最后，在4个无关的个体中，相同的剪接位点突变去除了21个氨基酸，这将破坏位于PHD样结构域上游的假定锌指。尽管特定ATRX突变的临床表型相似，但α-珠蛋白表达的扰动范围很广，反映在具有Hb H夹杂物的细胞比例上，这表明ATRX蛋白对基因表达的影响，至于其他与染色质相关的调节剂，可能会被其他遗传因素修饰。即使在同一个家庭中也观察到变异。

维拉德等（1999年）报道了对XNP基因的突变分析，该方法使用直接引物扩增的PCR产物的XNP基因测序，该引物扩增了跨越外显子7、8和9的300 bp锌指编码区。在21名ATR-典型面部发育迟缓的男性智障患者中X，但不一定具有泌尿生殖道异常或血红蛋白H夹杂物，检测到6个突变（28％）。维拉德等（1999年）得出的结论是，该方法适用于筛查此人群中的个体。

Bachoo和Gibbons（1999）鉴定了2位女性，每位女性都是ATRX突变的镶嵌体。其中一个在外周血和颊细胞中检测不到突变，有两个受影响的儿子，因此推测是种系镶嵌。在另一名妇女中，外周血中ATRX突变微弱地被检测到，但是在与疾病相关的单倍型相同的三个孩子中，只有一个携带了该突变。因此，作者得出的结论是，她代表了淋巴小体镶嵌。这些案例为ATR-X综合征的合子后突变的发生提供了第一个分子证据。

Gibbons等（2000年）证明ATRX基因中的突变会引起一些高度重复的序列（包括rDNA阵列，Y特异性卫星和亚端粒重复序列）的甲基化模式变化。他们使用甲基化敏感的限制性核酸内切酶，通过比较EBV转化的B细胞或正常人外周血的基因组DNA与ATRX综合征患者的基因组DNA，发现了rDNA甲基化模式的差异。在正常个体中，大多数富含CpG的区域内约有20％的rDNA重复序列被甲基化。在ATRX患者中，rDNA基因基本上未甲基化。从胎儿发育阶段开始，这些差异存在于多种组织中。Y特异性重复DYZ2构成Y染色体的10％到20％，沿着整个异色带Yq12分布。Gibbons等（2000）发现正常个体的外周血Y染色体上约有6％的DYZ2重复序列未甲基化，但ATRX患者几乎全部被甲基化。这些结果与在rDNA重复序列中鉴定的结果不同，这表明ATRX突变对Y染色体重复序列的影响与对rDNA重复序列的影响不同。Gibbons等（2000年）得出结论，他们的发现为染色质重塑，DNA甲基化和哺乳动物发育中的基因表达过程之间提供了潜在的联系。

Wada等人在对8个无关的日本家庭进行的研究中表示（2000年）发现7个错义突变，包括6个新突变，是导致ATR-X综合征的原因。在2名无关患者中发现了一种突变arg246-cys（300032.0018）。所有突变位于对应于假定的锌指结构域的N-末端区域或对应于解旋酶结构域的C-末端区域。两组突变的临床表现均相同，表明推定的锌指和解旋酶结构域对ATRX基因具有相似的功能意义。

Borgione等人使用宽范围的变性凝胶梯度电泳（DGGE）方法对整个开放解读码组和ATRX基因的典型剪接位点进行单步突变扫描（2003）确定了5个新的序列变化：4个错义突变和1个多态性。

罕见地，α地中海贫血是在患有多种类型的多谱系骨髓增生异常的个体中获得性异常发生的，即所谓的ATMDS综合征（300448）（Weatherall等，1978；Higgs等，1983）。Gibbons等（2003年）指出已鉴定出71名患有ATMDS综合征的人，其中62例（87％）是从头开始获得性α-地中海贫血伴低色素性小细胞性贫血的男性。在这些个体中，α-珠蛋白表达的减少会导致β-珠蛋白链过多，从而形成异常血红蛋白（HbH或β-4），在外周血中很容易检测到。在受影响最严重的个体中，α链合成几乎被废除，这意味着所有4个α基因均被下调。如果这种α地中海贫血程度是由遗传突变引起的，那么它将在发育过程中致命。没有检测到顺式结构的α-球蛋白基因异常，并且α-球蛋白的下调似乎与反式突变有关。ATRX是一个具有与该综合征相关的突变的合理候选者。由于该基因的大小很大（300 kb），并且以前的直接突变搜索都失败了，Gibbons等（2003年）选择微阵列分析来寻找其表达可能在ATMDS中受到干扰的基因。在来自外周血的纯化粒细胞中，他们发现ATRX的表达是正常对照的3-4％。相反，在13名患有地中海贫血的骨髓增生异常综合征患者中，ATRX表达没有明显降低。序列分析在ATRX内含子1的典型剪接供体位点（GT）中鉴定出G-to-A突变（300032.0020）。该突变存在于粒细胞中，但在颊细胞和源自患者的成淋巴细胞样细胞系的DNA中均不存在。该发现表明，该多效性辅因子是球蛋白基因表达的必需成分而不是单纯的促进剂。对于许多重要的基因而言，遗传无效突变在发育初期是致命的。这些基因中此类突变的唯一可行表现将在与获得性体细胞突变相关的疾病中看到。除ATRX以外，其他例子还包括阵发性夜间血红蛋白尿（300818）中的PIGA（311770）突变和麦考恩-奥尔布赖特综合征（174800）中的GNAS1（139320）突变。

ATRX基因的部分复制

Thienpont等（2007）报道了由于ATRX基因的部分重复而导致的3例ATRX综合征患者，包括2名同胞。在1个家庭中，重复项包括第2至35个外显子。在另一个家庭中，第2至29号外显子。进一步的分析表明，两个母亲都进行了重复，并且两个人都偏向X灭活。在1名患者中，ATRX mRNA水平约为正常值的3％。Thienpont等（2007年）指出，重复序列没有通过序列分析鉴定，并建议在某些情况下可能需要进行定量分析以检测ATRX基因的拷贝数。

Cohn等（2009）报道了一个家庭，其中3个男性患有ATRX综合征，这是由于部分跨基因外显子2至31的ATRX基因的部分基因内重复。Northernblot分析未能鉴定出全长转录本，但cDNA测序在一定程度上是一致的表达。作者指出，ATRX的完全丧失最有可能致命，这表明该突变很可能是亚型的，并与某些残余蛋白功能有关。家庭中未受影响的专职携带者女性高度偏向X灭活。该表型是该疾病的典型表型，尽管在2个年龄较大的受累个体中面部特征并不那么明显。该先证者来自2个较大的队列，其中包括300名患有智力障碍的男性。Cohn等（2009年） 没有在另外29位序列分析为阴性的男性ATRX综合征中发现ATRX重复，这表明重复是该病的罕见原因。

▼ 发病机理
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胰腺神经内分泌肿瘤

焦等（2011年）通过确定10个非家族性PanNETs的外显子序列，探索了胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）的遗传基础，然后筛选了58个其他PanNETs中最常见的突变基因。突变频率最高的基因指定了与染色质重塑有关的蛋白质：44％的肿瘤在MEN1中具有体细胞失活突变（613733），43％的基因在编码由DAXX组成的转录/染色质重塑复合体的2个亚基中的任何一个（死亡域相关蛋白，603186）和ATRX。临床上，MEN1和DAXX / ATRX基因的突变与更好的预后相关。焦等（2011）还发现了mTOR基因的突变（601231）通路在14％的肿瘤中起作用，这一发现可能可用于对患者进行mTOR抑制剂治疗分层。

Heaphy等（2011年）评估了Pannets中的端粒状态，在其中通过Sanger测序确定了ATRX和DAXX突变状态。端粒特异性FISH揭示了41个Pannet中的25个（61％）显示了大而明亮的端粒FISH信号，这是端粒酶非依赖性端粒维持机制的近乎普遍的特征，即端粒的替代性延长。ATRX和DAXX基因突变均与ALT阳性显着相关（每个基因P均小于0.008）。所有19个（100％）具有ATRX或DAXX基因突变的PanNET均为ALT阳性，而20例无可检测到突变的病例中有6个为ALT阳性。为了确定ATRX和DAXX基因突变是否可能更普遍地与ALT表型相关，Heaphy等（2011年） 我们检查了439种其他类型的肿瘤，发现在不相关的肿瘤类型中，ATRX或DAXX的失活与ALT表型之间有很强的相关性。

小儿胶质母细胞瘤

Schwartzentruber等（2012）对48个小儿胶质母细胞瘤（137800）样本的外显子组进行了测序。在44％的肿瘤中鉴定出H3.3-ATRX-DAXX染色质重塑途径中的体细胞突变（48个中的21个）。H3F3A中的重复突变（601128），它编码不依赖复制的组蛋白3变体H3.3，在31％的肿瘤中观察到，并导致组蛋白尾部（K27M，G34R / G34V）中2个关键位置的氨基酸取代，这些关键位置涉及关键的调控翻译后翻译修改。在总的31％的样品中和100％的具有G34R或G34V H3.3突变的肿瘤中，鉴定出ATRX和DAXX中的突变，这些突变编码在重心周围异染色质和端粒中结合H3.3所需的染色质重塑复合体的2个亚基。 。体细胞TP53（191170）突变在所有病例中有54％，在H3F3A和/或ATRX突变样本中有86％被发现。筛查大量不同等级和组织学的神经胶质瘤队列（n = 784）显示，H3F3A突变特异于多形性胶质母细胞瘤，在儿童和年轻人中非常普遍。此外，H3F3A / ATRX-DAXX / TP53突变的存在与端粒的选择性延长和特定基因表达谱密切相关。Schwartzentruber等（2012年）指出，这是第一份突出人类调节性组蛋白中反复出现突变的报告，他们的数据表明，染色质结构的缺陷是小儿和成年成年胶质母细胞瘤多形病发病机制的基础。

▼ 基因型/表型的相关性
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Gibbons和Higgs（2000）在一篇评论文章中指出，导致C末端结构域缺失的突变与最严重的泌尿生殖道异常有关。然而，在其他位点，基因型和表型之间没有明显的联系，并且在具有相同突变的个体中发现的异常程度有相当大的差异。

在来自16个家庭的22名ATRX患者中，Badens等人（2006年）发现，与那些具有解旋酶结构域突变的人相比，具有ATRX蛋白的PHD样结构域突变的人具有明显更严重的永久性精神运动迟缓，并且泌尿生殖器异常更为严重。

X染色体失活（XCI）的极端偏斜在正常女性人群中很少见，但在某些X连锁突变的携带者中经常观察到。Plenge等（2002）表明，各种形式的X连锁智力低下（XLMR）与女性携带者偏斜的XCI有很强的联系。ATRX综合征就是其中一种。从表型上看，正常的女性携带者实际上都具有高度偏斜的XCI，偏向带有突变等位基因的X染色体。Muers等（2007年）使用小鼠模型来了解导致XCI倾斜的过程。在发现无效的Atrx等位基因杂合的雌性小鼠中，他们发现XCI在胚胎发生早期是平衡的，但是由于选择有利于表达野生型Atrx等位基因的细胞，因此XCI在发育过程中变得偏斜。出乎意料的是，选择似乎不是Atrx缺陷细胞中一般细胞活力缺陷的结果，因为选择仅限于特定的发育阶段，并且在动物的整个生命周期中都没有进行。相反，有证据表明选择是由孤立的组织特异性作用引起的。

▼ 动物模型
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尽管ATRX蛋白是染色质重塑蛋白的SWI / SNF家族的成员，但对ATRX蛋白的生化活性或其在发育过程中的体内功能了解甚少。Berube等（2002年）证明ATRX是大型多蛋白复合物的一部分，其大小与SWI / SNF复合物相似。ATRX在转基因小鼠中的过表达与生长迟缓，神经管缺陷和胚胎死亡的高发生率有关。此外，来自E10.5转基因胚胎的大脑显示出异常的生长和心室区的组织，在受影响最严重的胚胎中，该区高度回旋。存活到出生的转基因小鼠表现出高的围产期死亡以及癫痫发作，轻度颅面畸形和异常行为的发生率。作者得出结论，ATRX剂量对于皮质的正常发育和组织至关重要。

Berube等人通过对小鼠大脑中的Atrx进行免疫染色（2005年）发现Atrx表达在所有细胞中都是核的，并且与DAPI染色强烈的区域一致，这与异染色质共定位一致。Atrx表达的时间模式遵循神经祖细胞分化的过程。为了规避无Atrx的小鼠的早期致死性，Berube等人（2005年）开发了具有前脑靶向条件性Atrx表达缺失的小鼠。有针对性的Atrx丢失导致新皮层和海马中广泛的细胞减少和前脑大小的明显减少。神经元的“分娩”证实，尽管正常的祖细胞增殖，到达表皮层的神经元较少。皮层质量的损失是由突变动物的皮质发生早期阶段的神经元凋亡增加了12倍引起的。从无Atrx的小鼠中分离出的培养的皮质祖细胞在分化时经历了增强的凋亡。Berube等（2005年） 结论认为，Atrx是早期神经元分化过程中细胞存活的关键介质，并且神经元丢失可能是导致ATR-X综合征患者智力低下的原因。

Medina等（2009年）调查了ATR-X综合征的临床发现，并指出202位患者中有47位（23％）存在眼部缺陷。他们表明，Atrx在胚胎小鼠视网膜的神经祖细胞中和成年小鼠视网膜的所有细胞类型（杆状感光细胞除外）中都表达。胚胎发生过程中小鼠视网膜中Atrx的条件失活导致仅2种神经元丢失，无长突蛋白和水平细胞丧失。该缺陷不是由于未能指定这些细胞而引起的，而是由于神经元间分化和出生后存活的缺陷。细胞丢失的时机伴随着小鼠视网膜中突触组织的光依赖性变化以及这些中间神经元中Atrx核亚定位的变化。Medina等（2009）提出了Atrx在中间神经元存活和分化中的作用。

▼ 等位基因变异体（26个示例）：
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.0001 X连锁的α-地中海贫血/智力低下综合征
ATRX，HIS750ARG
Gibbons等人在患有ATR-X综合征（301040）的患者中（1995年）在XH2基因中鉴定到2302A-G过渡，导致his750到arg（H750R）取代。

.0002 X连锁的α-地中海贫血/智力低下综合征
ATRX，CYS755ARG
Gibbons等人在患有ATR-X综合征（301040）的患者中（1995年）在XH2基因中鉴定出2316T-C跃迁，导致cys755-to-arg（C755R）氨基酸改变。

.0003 X链接的α-地中海贫血/智力低下综合征
ATRX，LYS792ASN
Gibbons等人在患有ATR-X综合征（301040）的患者中（1995年）确定了XH2基因中的2429G-T颠换，导致lys792-asn（K792N）氨基酸改变。

.0004 X连锁的α-地中海贫血/智力低下综合征
ATRX，ASN1002SER
Gibbons等人在患有ATR-X综合征（301040）的患者中（1995年）在XH2基因中鉴定出3058A-G过渡，导致asn1002-to-ser（N1002S）氨基酸改变。

.0005 X连锁的α-地中海贫血/智力低下综合征
ATRX，ASP1177VAL
Gibbons等人在患有ATR-X综合征（301040）的患者中（1995年）在XH2基因中鉴定了3583A-T颠换，导致asp1177-to-val（D1177V）氨基酸变化。

.0006 X连锁的α-地中海贫血/智力低下综合征
ATRX，TYR1226HIS
Gibbons等人在患有ATR-X综合征（301040）的患者中（1995年）在XH2基因中鉴定出3729T-C过渡，导致tyr1226-to-his（Y1226H）氨基酸变化。

.0007 X连锁的α-地中海贫血/智力低下综合征
ATRX，TYR1305CYS
Gibbons等人在患有ATR-X综合征（301040）的患者中（1995年）在XH2基因中鉴定出3967A-G过渡，导致tyr1305-to-cys（Y1305C）氨基酸改变。

.0008 X连锁的α-地中海贫血/智力低下综合征
ATRX，ARG1528TER
Gibbons等人在患有ATR-X综合征（301040）的患者中（1995）在XH2基因中鉴定出4635C-T过渡，导致多肽在密码子1528（R1528X）处提前终止。

.0009 X连锁的α-地中海贫血/智力低下综合征
ATRX，GLU1530TER
Gibbons等人在患有ATR-X综合征（301040）的患者中（1995年）在XH2基因中鉴定出4641G-T颠换，导致了glu1530-to-ter（E1530X）取代。

.0010 X连锁的α-地中海贫血/智力低下综合征
ATRX，IVSAS，TA，-10
维拉德等人在患有ATR-X综合征的家庭的受影响成员中（301040）（1996）在缺失的176 bp外显子上游侧-10位置的共有剪接受体位点，XH2基因中的XH2基因发生T到A转换，导致终止密码子过早和638个氨基酸缩短的蛋白质。在出现经典ATR-X表型并伴有地中海贫血和Hb H夹杂物的两个表亲中，仅表达​​了异常的转录本。在一个表现出类似的畸形智力障碍表型但没有地中海贫血的远房表亲中，他们发现大约30％的XH2转录本是正常的。这些数据表明，XH2基因产物对球蛋白表达的作用方式不同于其在大脑发育和面部形态发生中的作用方式。发现患者的母亲是杂合子。Kiesewetter等（1993）报道了在囊性纤维化基因中相同的错义突变，根据不同的遗传背景，突变导致不同的表型。

.0011 X连锁心理迟发性低渗性综合征
ATRX，ARG1272GLN
Mattei等报道，在一个患有Juberg-Marsidi综合征的大型家庭的受灾成员中（309580）（1983），Villard等（1996）在XH2基因中发现了一个突变，导致高度保守的解旋酶V结构域中的arg1272-to-gln（R1272Q）取代。已知解旋酶V结构域参与酵母中的转录控制。此外，从酵母到人类的物种之间高度保守的氨基酸arg1272的变化会改变域的总电荷。在所研究的家族中，突变体X染色体在携带者中一直处于失活状态，就像在ATR-X综合征中一样。向作者暗示，XNP蛋白或者在基本的细胞过程中起作用，例如X失活或细胞分裂，或者在正常XNP等位基因的克隆选择中具有非特异性的有害作用。

.0012 X连锁心理迟发性低渗性综合征
ATRX，PRO852SER
Villard等人在一个X连锁的智力低下-低渗性面部综合征的先证者和一个产妇叔叔中（309580）（1996）在解旋酶结构域II的一个高度保守的区域确定了在ATRX基因的pro852对ser（P852S）替换。

.0013 X链接的α-地中海贫血/智力低下综合征
ATRX，751A-G
在散发的病例中，典型的ATR-X表型（301040）出现在Villard等人的论文中（1997年）发现ATRX的2个选择性剪​​接的转录本比预期的要小。DNA测序鉴定出ATRX基因中的751A-G过渡。这种突变产生了一个有效的剪接位点，其共有值（Shapiro和Senapathy，1987）为0.9，该值高于通常的供体剪接位点（0.85）或未突变的隐含位点（0.77），可能使其比正常供体部位更有效地在体内使用。该事件导致潜在的蛋白质缺少21个氨基酸。转录本的缺失部分对应于该基因的第一个锌指。

.0014 X连锁的α-地中海贫血/智力低下综合征
ATRX，PRO73ALA
Gibbons等人在患有ATR-X综合征的患者中（301040）（1997年）在XH2基因中鉴定出901C-G颠换，导致pro73-to-ala（P73A）取代。

.0015 移至300032.0018

.0016 X连锁的α-地中海贫血/智力低下综合征
ATRX，ARG1742LYS
Martinez等人报道了来自ATR-X综合征家庭（301040）的受影响患者（1998），Lossi等（1999年）确定了XH2基因中的5459G-A过渡，导致保守的解旋酶结构域III中的arg1742-to-lys（R1742K）取代。患病的患者由于出生和痉挛而出现高渗，这在ATR-X综合征中是罕见的发现。单倍型分析确定了2名女性，它们具有与疾病相关的单倍型，跨越ATRX基因和X灭活中心，但缺乏R1742K突变。Lossi等（1999年）推测该突变是从始祖夫妇的1个成员的种系中重新产生的。此外，该家族未突变分支中的雌性没有表现出X灭活的偏斜模式这一事实表明，携带者雌性的偏斜与该基因中突变的存在直接相关。Lossi等（1999年）指出，这是首次报道的实例，其中阴性表达针对雌性表达异常基因产物的细胞并不意味着雄性致死条件。

.0017 X连锁心理迟缓性低渗性综合征
ATRX，IVS34，AG，-2
维拉德等（2000年）证明了阿德斯等人报道的2个兄弟（1991）患有Smith-Fineman-Myers型智力障碍的患者（309580）在ATRX基因中发生了突变：内含子34的受体剪接位点受到影响，导致移码并替换了外显子编码的92个氨基酸在野生型转录物中有35个由46个不同的氨基酸组成。据报道，先前的三个突变影响该基因的最后一个外显子。在三分之二中，受影响的患者表现出严重的泌尿生殖器异常，从而导致女性性别分配。由阿德斯等人报道的兄弟（1991）和Villard等（2000）有双边隐睾症。

.0018 X连锁的α-地中海贫血/智力低下综合征
ATRX，ARG246CYS
Wada等（2）可能与日本人无关，患有ATR-X综合征（301040）（2000年）确定了ATRX基因的突变，导致arg246-to-cys（R246C）取代。

Wada等（2000年）指出，R246C突变先前由Gibbons等报道（1997）的15个血统书。Gibbons等（1997年）报道该突变为1069C-T过渡，导致arg129-cys（R129C）取代。从头突变为3例。在这些具有相同突变的谱系中，具有Hb H夹杂物的细胞比例为0.006％至14％。该突变发生在CpG二核苷酸中。

Badens等（2006年）报道了一个具有ATR-X综合征典型特征的4岁女孩。分子研究表明，X灭活模式完全偏斜，其活性染色体带有杂合的R246C突变，这是由于ATRX基因的锌指结构域编码区域中发生了951C-T过渡所致。父母双方均未在外周血白细胞中发生突变，但SNP分析表明该突变发生在母体染色体上。由于母亲的多囊卵巢和子宫内膜异位，该孩子被认为具有辅助生殖技术（ART）。Badens等（2006年）表明，ART的某些方面可能打乱了该患者的烙印。

.0019 X连锁的α-地中海贫血/智力低下综合征
ATRX，THR1621MET
Yntema等（2002年）在一个家庭成员的患者中，ATRX基因中出现了一个thr1621-to-met（T1621M）错义突变，该家族中大多数受影响的成员只有轻度智力障碍，而没有明显的面部畸形。连锁分析显示，与ATRX基因座连锁时，在θ= 0.0时，最高lod得分为3.9。随后对红细胞的分析显示出血红蛋白H包涵体。此外，X灭活研究表明携带者女性中X灭活的极端偏斜。回想起来，在儿童时期拍摄的照片中可以识别出面部肌张力低下，这是ATR-X综合征（301040）的常见发现，但这一特征在成年后就没有出现。

.0020躯体α-地中海贫血综合征
ATRX，IVS1DS，GA，+ 1
对于α型地中海贫血骨髓增生异常综合征（300448），Gibbons等（2003）在ATRX基因的内含子1的典型的剪接供体位点（GT ）确定了G到A转换。该突变存在于粒细胞中，但在颊细胞和源自患者的成淋巴细胞样细胞系的DNA中均不存在。由于ATMDS是一种影响骨髓祖细胞的克隆性疾病，因此从外周血中未分离的白细胞（粒细胞和淋巴细胞）分离的DNA含有突变体和野生型序列的混合物。

.0021躯体α地中海贫血综合征
ATRX，SER79TER
Gibbons等人在来自患有α-地中海贫血骨髓增生异常综合征患者的骨髓cDNA中（300448）（2003）发现在ATRX基因的外显子4的C到G转换，导致ser79对ter（S79X）替换。发现了来自骨髓和外周血的DNA中突变和野生型序列的混合物。

.0022 X连锁心理迟发性低渗性综合征
ATRX，ARG37TER
Guerrini等在4位患有X连锁智力低下-低渗相综合征的男性表亲中（309580）（2000年）确定了ATRX基因第2外显子的109C-T过渡，导致arg37-to-ter（R37X）取代。两名患者患有中度至重度智力低下并具有该综合征的典型面部特征，而其他2例患者患有轻度智力低下和癫痫病，但没有特征性的面部畸形。

霍华德等（2004）发现与对照相比，携带R37X突变的人胚肾细胞表达略微缩短的ATRX蛋白的约20％。对ATRX基因的5-prime末端的分析显示，在残基40处有一个下游的AUG起始密码子，提示了另一个起始事件。霍华德等（2004年）提出，由于使用替代的下游起始位点表达了被截断的ATRX蛋白，因此“表型拯救”是某些R37X突变患者所见相对较轻的表型的基础。

Abidi等（2005年）在最初由Chudley等报道的3位受影响的男性中鉴定出R37X突变（1988）患有Chudley-Lowry综合征。使用针对ATRX的特异性单克隆抗体进行的蛋白质印迹和免疫细胞化学分析表明，尽管终止密码子过早，该蛋白仍存在于淋巴母细胞中。Abidi等（2005年）表明，不太严重的表型是由于存在一些残留的ATRX蛋白。具有相同突变的患者之间的表型差异表明，ATRX基因可能会影响发育过程中多个组织中几个基因的表达。

.0023 X连锁心理迟发性低渗性综合征
ATRX，LEU409SER
Wieland等人在X连锁的智力低下-低渗相综合征（301040）的几个家庭中（2005）在ATRX基因中鉴定出1226T-C过渡，导致异染色质蛋白1（HP1; 604478）相互作用域的卷曲螺旋基序内保守残基中的leu409-ser（L409S）取代ATRX蛋白。

.0024 X连锁心理迟发性低渗性综合征
ATRX，ILE2052THR
在最初由Carpenter等人报道的X连锁智力低下和面部异常的家庭的受影响成员中（1988年，1999年）（309580），Abidi等（1999年）确定了ATRX基因中的6356T-C过渡，导致解旋酶IV域中的ile2052-to-thr（I2052T）取代。Abidi等（1999年）称该疾病为Carpenter-Waziri综合征。

.0025 X连锁心理迟发性低渗性综合征
ATRX，CYS220TYR
在由Holmes和Gang（1984）最初报道的来自XLMR-低渗相综合征（309580）的家庭中的2个专职携带者中，Stevenson等人（1984）（2000年）在XH2基因中鉴定出866G-A过渡，导致第二个锌指结构域中的cys220到酪氨酸（C220Y）取代。该家族的携带者没有临床表现，显示出X失活的典型明显偏斜，与XH2基因的突变一致。

.0026 X连锁心理迟发性低渗性综合征
ATRX，ARG2271GLY
Leahy等在一个患有XLMR低渗相综合征的3岁男孩中（309580），出现了肌张力低下，继而出现高渗和无精子的病史（2005年）在ATRX基因的第32外显子中鉴定出6811A-G过渡，导致arg2271-to-gly（R2271G）取代。母亲是突变的携带者。