β-1,4-N-乙酰半乳糖胺基转移酶 1； B4GALNT1

β-1,4-N-乙酰半乳糖氨基转移酶； GALGT
GalNAcT
GM2/GD2 合成酶

HGNC 批准的基因符号：B4GALNT1

细胞遗传学位置：12q13.3 基因组坐标（GRCh38）：12:57,623,409-57,633,201（来自 NCBI）

▼ 说明

B4GALNT1 基因编码 β-1,4-N-乙酰半乳糖胺基转移酶-1（EC 2.4.1.92），这是一种参与复杂神经节苷脂（G）生物合成的酶，神经节苷脂为单（M）、二（D）、和通过连续糖基化产生的含三（T）唾液酸的鞘糖脂。神经节苷脂是鞘糖脂大家族的一部分，是参与突触可塑性、信号转导和内吞作用的突触质膜的成分，对中枢神经系统的发育至关重要。 B4GALNT1 通过 β-1,4 连接催化 N-乙酰半乳糖胺转移到 GM3、GD3 和三酰神经酰胺中（Boukhris 等人总结，2013）。

▼ 克隆与表达

永田等人（1992）使用表达克隆来分离 β-1,4-N-乙酰半乳糖氨基转移酶（GalNAcT）或 G（M2）/G（D2）合酶的 cDNA。该cDNA编码561个氨基酸的多肽。 Northern 印迹分析表明，该基因在所有表达 G（MS）、G（D2）或两者的测试细胞中表达为 2 个不同大小的转录本。这些发现表明，cDNA 通过 β-1,4 连接催化 GalNAc 转移至 G（M3）和 G（D3），分别导致 G（M2）和 G（D2）的合成。

▼ 基因结构

古川等人（1996）检查了人类 GalNAcT 基因的基因组结构，发现它包含超过 11 个外显子，跨越超过 8 kb 的基因组 DNA。他们报告说，该基因至少有 3 个不同的转录起始位点，可能参与细胞类型特异性基因表达。

▼ 测绘

FISH，Furukawa 等人（1996）将 GALGT 基因定位到 12q13.3。哈姆林等人（1998）通过 FISH 将 GALGT 和 KIF5A（602821）基因定位到 12q13。他们发现这些基因与 GLI（165220）和 DDIT3（126337）基因包含在相同的约 200 kb YAC 插入片段中。

▼ 分子遗传学

Boukhris 等人通过对 5 个患有常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫（SPG26; 609195）家族的外显子组测序（2013）在 B4GALNT1 基因中鉴定出 5 种不同的纯合突变。这些突变随着家族中的疾病而分离，并且在大型对照数据库中没有发现。随后对该基因的分析发现了 65 名患有类似疾病的先证者中的 2 名存在致病性突变。除 2 个发生在高度保守残基处的错义突变外，所有突变均被截短（参见例如 601873.0001-601873.0005）。没有进行功能研究。该表型的特点是在生命的前 20 年因下肢痉挛和肌肉无力而出现步态异常。部分患者有上肢受累。其他特征包括智力障碍、周围神经病变、构音障碍、小脑体征、锥体外系体征和皮质萎缩。这种疾病是缓慢进展的。

▼ 动物模型

高宫等人（1996）发现 B4galnt1 基因被破坏的小鼠缺乏所有复杂的神经节苷脂，但其神经系统或总体行为并未表现出任何主要的组织学缺陷。电生理学研究表明，从胫神经到体感皮层的神经传导速度略有降低，但到腰椎的神经传导速度没有轻微降低。研究结果表明，神经元功能（例如突触传递）需要复杂的神经节苷脂，但大脑的形态发生和器官发生则不需要。这些突变小鼠大脑中表达的 GM3 和 GD3 水平较高，可能能够弥补复杂神经节苷脂的缺乏。

C 型尼曼-匹克病（NPC; 257220）是一种由 NPC1 基因（607623）突变引起的进行性神经退行性疾病，其特征是细胞内胆固醇和鞘脂的积累。为了确定神经节苷脂积累在 Niemann-Pick C 病神经发病机制中的相对贡献，Liu 等人（2000）用携带 GalNAcT 靶向突变的小鼠培育了 NPC 模型小鼠。与NPC模型小鼠不同，双突变小鼠没有表现出中枢神经系统神经节苷脂GM2或糖脂GA1和GA2的积累。组织学分析表明，双突变小鼠中鼻咽癌疾病的特征性神经元储存病理学显着减少。相比之下，NPC 和双突变小鼠的内脏病理学相似。最值得注意的是，在没有中枢神经节苷脂积累和相关神经元病理学的情况下，双突变小鼠的临床表型没有改善。作者得出的结论是，复杂的神经节苷脂储存虽然造成了大部分神经元病理学，但并未显着影响 NPC 模型的临床表型。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 痉挛性截瘫 26，常染色体隐性
B4GALNT1，1-BP DEL，395C

Boukhris 等人在 3 名西班牙同胞中，由近亲父母出生，患有常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫 26（SPG26；609195）（2013）在 B4GALNT1 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.395delC），导致移码和提前终止（Pro132GlnfsTer7）。该突变是通过外显子组测序发现的，与该家族中的疾病分离，并且在几个大型对照数据库中不存在。

.0002 痉挛性截瘫 26，常染色体隐性
B4GALNT1，ARG228TER

Boukhris 等人在 2 名巴西同胞中拥有 SPG26（609195）（2013）鉴定了 B4GALNT1 基因中的纯合 c.682C-T 转变，导致 arg228 到 ter（R228X）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，在几个大型对照数据库或 2 个未受影响的同胞中不存在。据报道，另外三名同胞也受到了影响。

.0003 痉挛性截瘫 26，常染色体隐性
B4GALNT1，1-BP DUP，263G

Boukhris 等人在一名阿尔及利亚患者中，由近亲父母出生，患有 SPG26（609195）（2013）鉴定出纯合 1-bp 重复（c.263dupG），导致移码和提前终止（Leu89ProfsTer13）。没有其他家庭成员可以参加研究。

.0004 痉挛性截瘫 26，常染色体隐性
B4GALNT1、GLN120TER

Boukhris 等人在患有 SPG26（609195）的葡萄牙家庭的 4 名成员中（2013）鉴定了 B4GALNT1 基因中的纯合 c.358C-T 转换，导致 gln120 到 ter（Q120X）替换。该突变是通过外显子组测序发现的，在几个大型对照数据库中不存在，与该家族中的疾病分离。

.0005 痉挛性截瘫 26，常染色体隐性
B4GALNT1，ASP433ALA

Boukhris 等人在 3 名德国同胞中使用 SPG26（609195）（2013）鉴定了 B4GALNT1 基因中的纯合 c.1298A-C 颠换，导致高度保守的残基处出现 asp433-to-ala（D433A）取代。这种突变是通过外显子组测序发现的，在几个大型对照数据库中没有发现，并且与疾病分离。