PLEXIN D1; PLXND1

HGNC 批准的基因符号：PLXND1

细胞遗传学位置：3q22.1 基因组坐标（GRCh38）：3:129,555,214-129,606,676（来自 NCBI）

▼ 说明

PLXND1 基因编码 521 个残基的蛋白质，该蛋白质是丛蛋白家族的成员。丛蛋白与信号蛋白结合，信号蛋白是细胞外分泌蛋白和膜蛋白的一大家族。 PLXND1 在血管系统中高度表达（Tomas-Roca 等人的总结，2015）。

▼ 克隆与表达

塔马尼奥等人（1999） 鉴定了 plexin 基因家族的一个新成员的 cDNA 序列，并将其命名为基因 plexin D1。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Tamagnone 等人（1999） 将 PLXND1 基因定位到 3 号染色体。

Stumpf（2020） 根据 PLXND1 序列（GenBank BC150280） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 PLXND1 基因对应到染色体 3q22.1。

▼ 基因功能

通过小鼠胚胎的原位杂交，Gitler 等人（2004）发现Plxnd1由胚胎血管内皮细胞表达。心内膜、体间血管、肺血管系统、主动脉和咽弓动脉中表达强劲。在成年小鼠中，Plxnd1 在心脏、脑、肺、肾和睾丸中表达，与内皮细胞中的广泛表达一致。人血管内皮细胞也表达PLXND1。吉特勒等人（2004） 证明小鼠 Plxnd1 与 Npn1（602069） 异二聚化形成功能性 Sema3C（602645） 受体。通过共转染 Plxnd1，Sema3A（603961） 和 Sema3C 与表达 Npn1 的 COS 细胞的结合得到增强。 Plxnd1 还增强了 Sema3C 与 Npn2 的结合（602070）。

顾等人（2005） 发现 semaphorin-3E（SEMA3E; 608166） 及其受体 plexin-D1 的信号传导控制小鼠内皮细胞的定位和发育中脉管系统的模式。 Sema3e 在发育中的体节中高度表达，它充当邻近体节血管中表达 plexin-D1 的内皮细胞的排斥信号。 Sema3e-plexin-D1 信号传导不需要神经毡蛋白（参见 602069），神经毡蛋白被认为是专性 Sema3 辅助受体。此外，Sema3e 或 plexin-D1 的基因消融（而非神经毡蛋白介导的 Sema3 信号）会破坏血管模式。顾等人（2005） 得出的结论是，他们的结果揭示了意想不到的信号蛋白信号通路，并定义了控制血管模式的机制。

Pecho-Vrieseling 等人（2009）表明，特定感觉运动连接的识别系统涉及选定运动神经元池表达的 3 类信号蛋白 Sema3e 及其本体感觉感觉神经元的高亲和力受体丛蛋白 D1，是感觉突触特异性的关键决定因素。小鼠的运动电路。改变感觉或运动神经元中的 Sema3e-Plxnd1 信号传导谱会导致单突触连接的功能和解剖学重新布线，但不会改变运动池特异性。 Pecho-Vrieseling 等人（2009） 得出的结论是，这个原型中枢神经系统回路中的单突触连接模式是通过基于排斥信号的识别程序构建的。

通过免疫荧光标记胚胎日（E） 12.5 时小鼠头部的矢状切片，Cariboni 等人（2015） 观察到 Plxnd1 的丰富表达，定位于鼻轴突和血管以及嗅上皮（OE） 和犁鼻器（VNO）。然而，OE 和 VNO 或鼻子其他地方的大多数 GnRH（152760） 阳性细胞（对应于 GnRH 神经元）仅表现为 Plxnd1 微弱阳性或阴性。对 E14.5 小鼠头部的检查显示，鼻子中迁移的 GnRH 神经元具有类似的微弱至阴性 Plxnd1 表达模式，而进入前脑的 GnRH 神经元开始表达 Plxnd1。此外，大多数下丘脑 GnRH 神经元最终驻留的内侧视前区的 GnRH 神经元在其细胞体和轴突上强烈表达 Plxnd1。卡里博尼等人（2015） 表明，通过 Plxnd1 的 Sema3e 信号传导是 GnRH 神经元进入大脑后发育的必要条件。

梅塔等人（2020） 表明 PLXND1 在内皮细胞的机械感觉和机械诱导的疾病发病机制中发挥作用。 PLXND1 是内皮细胞在体外和体内对剪切应力的反应所必需的，并调节动脉粥样硬化病变的位点特异性分布。在内皮细胞中，PLXND1 是一种直接力传感器，并与神经毡蛋白-1（NRP1; 602069） 和 VEGFR2（191306） 形成机械复合物，这对于赋予连接复合物和整合素上游的机械敏感性是必要且充分的。 PLXND1 通过采用 2 种不同的分子构象来实现其作为配体或力受体的二元功能。梅塔等人（2020） 的结论是，他们的结果在内皮细胞中建立了一种先前未描述的机械传感器，可调节心血管病理生理学，并提供了一种机制，通过该机制，单个受体可以表现出二元生化性质。

▼ 分子遗传学

多种类型的先天性心脏缺陷 9

在一个近亲伊朗犹太家庭中，其中 3 名姐妹患有孤立性动脉干，1 名患有法洛四联症，伴有肺动脉闭锁以及从主动脉弓和降主动脉到肺野的多条侧支循环（CHTD9; 620294），Ta-Shma 等人（2013） 在 1 名幸存的受影响姐妹中鉴定出 PLXND1 基因（R1299C; 604282.0001） 中存在错义突变的纯合性。未受影响的父母和 5 名未受影响的同胞是该突变的杂合子，在 60 个伊朗犹太人对照或公共变异数据库中未发现这种突变。

Guimier 等人对来自 5 个不相关家庭的 10 名患有共同动脉干和/或其他心血管缺陷的患者进行了研究（2023） 鉴定了 PLXND1 基因突变的纯合性或复合杂合性（参见例如 604282.0002-604282.0005）。这些突变在每个家族中随疾病而分离，并且在 gnomAD 数据库中没有发现，除了 1 个次要等位基因频率非常低的突变，仅存在于杂合性中。

关联待确认

——莫比斯综合症

Tomas-Roca 等人在一名被诊断患有莫比斯综合症（157900） 的患者中（2015） 在 PLXND1 基因中发现了一个从头杂合的错义变体（c.5685C-A, N1895K; NM_015103）。该突变是通过三重全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。在 103 名诊断为莫比斯综合征的患者中，对包括 PLXND1 在内的候选基因进行 Sanger 测序，发现另外 1 名患者具有从头杂合错义变异（c.4454-4455GC-CA，R1485P） 和 1 名患者具有沉默变异（c.3018C-） T，L1006L）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Glass 等人在一名表现出莫比斯综合症和波兰综合症（173800） 特征的巴基斯坦男孩中（2022） 鉴定了 PLXND1 基因氨基末端 IPT 结构域内错义突变（c.2890G-A、V964M；rs553781761）的杂合性。该变异遗传自他未受影响的母亲，在 gnomAD 数据库中以较低的次要等位基因频率出现（8.38 x 10（-5））。作者表示，他们的报告提供了因果关系的进一步间接证据，但表明病例之间的外显率差异很大，或者未识别的变量对表型有影响。

--肺静脉回流异常

周等人（2022） 对 144 名肺静脉回流异常（APVR；参见 106700） 的中国患者和 1,636 名中国健康对照者进行了全外显子组测序，并观察到在发育的关键时间点，人类心脏中高表达的基因中潜在有害变异的富集肺静脉流入左心房。作者指出，PLXND1 代表了一个强大的候选基因，并在 82 个病例对照对的孤立队列中验证了这一发现。携带 PLXND1 杂合子变异的 8 例患者具有非常相似的表型，所有患者的肺静脉异常引流均发生在右侧，与右心房的连接不正确，且均患有 II 型房间隔缺损。 6 名患者没有报告父母隔离； 1 个变异被报告为新发变异，而在其余病例中，该变异是从未受影响的父亲遗传的。作者认为 PLXND1 代表了一个潜在重要的 APVR 相关基因。

▼ 动物模型

吉特勒等人（2004）发现Plxnd1基因敲除的小鼠幼崽在出生后不久就出现发绀，并在24小时内死亡。所有新生儿纯合子都具有结构性心血管缺陷，涉及心脏流出道和主动脉弓的衍生物。在 Plxnd1 敲除胚胎中，左右肺动脉源自持续动脉干，表明流出道分隔失败。突变小鼠的心脏神经嵴迁移不受影响。

托雷斯-巴斯克斯等人（2004） 在斑马鱼血管图案突变体中发现了 Plxnd1 基因的突变“超出范围”。他们表明斑马鱼 Plxnd1 和信号蛋白信号是正确的血管寻路所必需的。

Cariboni 等人在 Plxnd1 缺失小鼠 E14.5 头部的矢状切片中（2015） 对 GnRH（152760） 进行免疫组织化学染色，然后进行定量，观察到与野生型小鼠头部相比，突变型小鼠头部的 GnRH 神经元数量显着减少。进一步分析表明，两种基因型小鼠鼻子中GnRH阳性细胞的数量相似，而与野生型相比，Plxnd1缺失小鼠前脑中GnRH阳性细胞的数量显着减少。对 Plxnd1 缺失小鼠及其同窝小鼠在胚胎发生后期的内侧视前区（MPOA） 的检查表明，E17.5 时野生型 MPOA 中存在许多 GnRH 神经元，而同窝突变体中的 GnRH 神经元稀疏，残留神经元出现塌陷；杂合子小鼠具有正常数量的 GnRH 神经元。通过 MPOA 在冠状切片中标记 GnRH 和凋亡标记物激活 半胱天冬酶-3，结果表明突变 MPOA 中 GnRH 神经元稀疏且凋亡细胞显着；定量证实与野生型相比，突变型 MPOA 中凋亡细胞的数量显着增加。卡里博尼等人（2015） 得出结论，PLXND1 信号传导的丧失会损害发育中大脑中 GnRH 神经元的存活。此外，与野生型雄性相比，神经元特异性Plxnd1缺失的成年雄性小鼠的中位隆起受到GnRH阳性轴突的支配很差，并且缺乏神经元Plxnd1的成年雄性小鼠的睾丸比野生型同窝小鼠的睾丸小。

托马斯·罗卡等人（2015） 发现 Plxnd1 缺失小鼠的胚胎大脑显示胼胝体、前连合和反屈束发育不全，所有这些都是连接大脑区域的神经纤维束。与野生型相比，纯合子缺失小鼠的面部鳃运动核中的运动神经元数量显着减少。免疫组织化学研究表明，纯合子缺失和杂合子缺失的 Plxnd1 小鼠在胚胎大脑发育过程中运动神经元迁移均受损。

Zhou等人利用CRISPR/Cas9技术（2022） 生成了纯合 Plxnd1 敲除小鼠，并在胚胎第（E） 16.5 天检查了心脏形态。几乎所有患者均存在持续性动脉干和室间隔缺损，且均显示严重的心室心肌致密化不全。在大约三分之一的纯合突变体中观察到房间隔闭合不完全；在杂合子中也观察到心房和心室间隔缺损以及致密化不全，但外显率较低。此外，在大约三分之一的纯合突变体中，冠状窦错误地进入左心房，肺静脉开口位于冠状窦和房间隔之间。对 E18.5 时肺血管发育的评估显示，与野生型和杂合子小鼠相比，纯合子中相邻球囊之间的球囊隔膜严重增厚，毛细血管密度增加。还观察到肺小静脉错位，出现在支气管动脉束周围的肺小叶中心，而不是小叶间隔内小叶周边的正常位置。在划痕实验中，与野生型细胞相比，从纯合突变小鼠中分离出的肺血管内皮细胞迁移得更快，移动的总距离显着更长，血管样形成实验表明，Plxnd1-null细胞显着增强了血管样形成与野生型对照相比，时间为 3 小时。作者得出结论，Plxnd1 缺乏会干扰心脏和肺血管的发育。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 先天性心脏缺陷，多种类型，9
PLXND1、ARG1299CYS

Rein 等人之前报道过，在一个伊朗犹太血亲家庭中（1990） 和 Rein 和 Sheffer（1994），其中 3 名姐妹患有孤立性动脉干，1 名姐妹患有法洛四联症，伴有肺动脉闭锁以及从主动脉弓和降主动脉到肺野的多条侧支循环（CHTD9; 620294），Ta-什玛等人（2013） 对 1 个幸存的姐妹进行了外显子组测序，并鉴定了 PLXND1 基因外显子 21 中 chr3:129286619C-T 转变的纯合性，导致高度保守残基处的 arg1299 到 cys（R1299C） 取代。未受影响的表亲父母和 5 名未受影响的同胞兄弟姐妹的突变是杂合的，在 60 个伊朗犹太人对照或外显子组变异服务器或 dbSNP（版本 137）数据库中未发现这种突变。在通过大动脉转位切除的男性表亲中也没有检测到这种突变。无法从已故的女性远房表亲或她的父母获得 DNA，该表亲患有右心室双出口、不平衡的完全房室管缺损、左心室发育不良和室间隔缺损。

.0002 先天性心脏缺陷，多种类型，9
PLXND1、ILE1775PHE

Guimier 等人在 3 名北非血统的同胞（F1 家族）中发现有共同动脉干和多种其他心脏异常（CHTD9；620294）（2023） 鉴定了 PLXND1 基因中 c.5323A-T 颠换（c.5323A-T，NM_015103.2）的纯合性，导致 GAP 结构域内发生 ile1775 至 phe（I1775F） 取代。他们未受影响的表亲父母和未受影响的姐妹和兄弟是该突变的杂合子；另一位未受影响的姐妹没有携带该变体，在 gnomAD 数据库中未发现该变体。

.0003 先天性心脏缺陷，多种类型，9
PLXND1、ILE911MET

Guimier 等人的一对非裔美国人、白人和西班牙裔血统（F2 家族）的兄妹，其姐妹有共同动脉干和二尖瓣或四尖瓣主动脉瓣，以及右主动脉弓（CHDT9；620294）（2023） 鉴定了 PLXND1 基因突变的复合杂合性：c.2733C-G 颠换（c.2733C-G，NM_015103.2），导致第一个 IPT 结构域内的 ile911 到 met（I911M） 取代； 2-bp 缺失（c.880_881delCA; 604282.0003），导致移码，预计会导致 Sema 域内出现过早终止密码子（Gln294ValfsTer232）。他们未受影响的母亲和未受影响的兄弟对于 2-bp 缺失是杂合的；他们的父亲没有接受测试。在 gnomAD 数据库中未发现 I911M 替换，而 2-bp 缺失则以非常低的次要等位基因频率出现。

.0004 先天性心脏缺陷，多种类型，9
PLXND1，2-BP DEL，880CA（rs1458204589）

讨论 PLXND1 基因中的 2 bp 删除（c.880_881delCA, NM_015103.2），导致移码，预计会导致过早终止密码子（Gln294ValfsTer232），该密码子在具有复合杂合状态的兄弟姐妹中被发现Guimier 等人研究了多种类型的先天性心脏缺陷（CHTD9；620294）（2023），参见 604282.0002。

.0005 先天性心脏缺陷，多种类型，9
PLXND1、SER218CYS

Guimier 等人在来自冈比亚家族（F3 家族）的 2 个胎儿中，一个患有心室发育不全，另一个具有单心室和单出口动脉（CHTD9；620294）（2023） 鉴定了 PLXND1 基因中 c.652A-T 颠换（c.652A-T，NM_015103.2）的纯合性，导致 Sema 结构域内出现 ser218 到 cys（S218C） 取代。未受影响的父母是杂合的替代，这在gnomAD数据库中没有找到。