迟发性胫骨肌营养不良症； TMD

迟发性胫骨肌营养不良
UDD肌病

有证据表明胫骨肌营养不良（TMD）是由编码染色体 2q31 上巨型骨骼肌蛋白 titin（TTN; 188840）的基因杂合突变引起的。

titin 基因的纯合突变会导致更严重的 2J 型肢带型肌营养不良症（LGMD2J; 608807）。

▼ 临床特征

Udd（1992）报道了一个大的芬兰近亲血统，有两种不同的肌肉疾病表型：以常染色体显性遗传模式遗传的轻度迟发性远端肌病和以常染色体隐性遗传模式遗传的严重肢带型肌营养不良症（见 LGMD2J）。分离分析显示，严重近端肌病受影响者的校正比例为0.246，远端肌病受影响者比例为0.58。这些发现与以下假设相一致：严重的 LGMD 表型是显性基因的纯合表现，而显性基因在杂合状态下会导致较轻的远端肌病。乌德等人（1992），他将远端肌病称为“胫骨肌营养不良症”，报道了对受影响较大的芬兰血统的后续行动。

帕塔宁等人（1994）研究了一个患有迟发性（五六十岁）或无症状遗传性胫骨前肌肌病的家庭。上肢的肌肉幸免于难。胫骨前肌具有特征性肌病改变，伴有边缘空泡。共有 12 名男性和女性受到影响，并证实存在男性间遗传。

帕塔宁等人（1994）区分了6种类型的远端肌病：（1）Welander肌病；（2）晚发型常染色体显性遗传型，发病于下肢前室；（3）成人早期发病的隐性或散发性，在腿部前室发病，活检显示空泡性肌病（Sunohara et al., 1989）；（4）成人早期发病的腿部后室隐性远端肌病（Miyoshi et al., 1986; 254130）；（5）不累及股四头肌的常染色体隐性空泡肌病（Sadeh et al., 1993; 605820）；（6） Udd 等人描述的迟发性常染色体显性胫骨营养不良（1991、1992）和乌德（1992）。

乌德等人（1993）对 66 名患有成人晚期胫骨肌营养不良症的芬兰患者进行了调查。 35岁后出现症状，踝关节背屈减少，进展缓慢，无明显残疾。面部肌肉、上肢和近端肌肉通常不会受到影响。家谱数据表明常染色体显性遗传。临床研究表明，在芬兰人中，受这种相当常见的疾病影响的各个家庭具有同质性。

范登伯格等人（2003）报道了一个患有胫骨肌营养不良症的比利时家庭。先证者在40多岁时出现步态困难，临床检查显示步态步态和小腿前室肌肉无力和萎缩，但无近端无力或感觉丧失。小腿肌肉 CT 扫描显示明显萎缩和低密度，提示脂肪变性。家庭调查显示，先证者的父亲、叔父和他的一个女儿有轻度胫骨前肌无力和萎缩，但均无症状。在受影响的家庭成员中，Van den Bergh 等人（2003）在 titin 基因的 Mex6 外显子中发现了一个杂合突变（188840.0006）。作者指出，该家族表现出不完全的疾病外显率。

病理结果

Udd 等人在 12 名患有远端肌病的芬兰大型血统成员中进行了研究（1992）发现肌肉活检没有显示空泡变性，这与大多数成人发病的远端肌病相反。与肌营养不良症相关的组织病理学变化在远端肌病患者的胫骨前肌以及患有严重肢带型肌营养不良症表型的家庭成员的所有肌肉中广泛存在。

Udd 等人在 66 名芬兰 TMD 患者中（1993）发现肌肉活检显示临床受影响的肌肉出现非特异性营养不良变化，并且胫骨前肌出现严重的脂肪替代。无症状的肌肉仅有轻度肌病改变。在少数患者中检测到空泡变性。肌电图显示胫骨前肌发生严重肌病，但短伸肌保存完好。肌肉的计算机断层扫描或磁共振成像揭示了胫骨伸肌的明显受累以及各种无症状肌肉中脂肪变性的局灶性斑块。

在胫骨肌营养不良症中，一些活检显示有边缘空泡，而另一些则没有。 Udd（1997）得出结论，边缘空泡的存在或不存在并不表示异质性，因为存在家族内变异，并且有或没有边缘空泡的家庭被证明具有谱系联系。

▼ 测绘

Haravuori 等人在芬兰的一个胫骨肌营养不良症家族中有 11 名患者（1997, 1998）通过使用微卫星标记进行全基因组扫描，在 2q 上发现了一个感兴趣的区域。对其他家庭成员和其他家庭的进一步分析，其中 1 个是 Udd 等人报道的芬兰大家庭（1992），使用标记 D2S364 在 theta = 0.05 时得到的最大 2 点 lod 分数为 10.14。多点似然计算将 TMD 基因座分配给标记 D2S324 附近，在 theta = 0.0 时最大多点 lod 得分为 12.4。单倍型分析揭示了所有分析家族中相同的核心单倍型，从而为祖先突变提供了证据，并进一步将关键染色体区域限制在约 1 cM。该基因座的位置被确定为 2q31（Udd, 1997; Haravuori et al., 1998）。

德塞兹等人（1998）描述了一个患有 TMD 的法国家族，并用不同的连锁标记单倍型证实了与 2q31 的连锁。

▼ 异质性

遗传异质性

菲利斯等人（1999）报道了一个跨越 4 代的常染色体显性远端肌病家族，其中与 9p 上的 Nonaka 远端肌病（605820）、14q 上的 MPD1（160500）、2p13 上的 Miyoshi 肌病和 2q31 上的 TMD 的连锁被排除。临床特征包括在第二至三十岁开始出现足下垂、爬楼梯困难和进行性腿部无力。有些人后来累及近端下肢肌肉和远端上肢肌肉。实验室研究显示血清肌酸激酶增加和非特异性肌病改变，无边缘空泡。

▼ 分子遗传学

由于 TMD 在 2q31 上的图谱位置，编码巨型骨骼肌蛋白 titin（188840）的基因是致病突变位点的强有力的位置和功能候选者。哈克曼等人（2002）证明 TTN 基因（188840.0004）最后一个外显子（外显子 363）的杂合 11-bp 缺失/插入是来自 12 个无关家庭的 81 名芬兰患者 TMD 的原因。 Udd 等人报道的芬兰大家族是具有 11 bp 缺失的家族之一（1992）。在受影响的法国家庭中发现了 TTN 基因的不同突变，即也位于最后一个外显子（188840.0005）的错义突变。