佩吉特骨病 3； PDB3

有证据表明 Paget 骨 3 病（PDB3） 是由染色体 5q35 上的 SQSTM1 基因（601530） 杂合突变引起的。

▼ 说明

佩吉特病是一种代谢性骨病，其特征是骨转换增加的局灶性异常，影响整个骨骼的一个或多个部位，主要是中轴骨骼。这种疾病的骨病变显示破骨细胞骨吸收增加和骨结构紊乱的证据。请参阅 Ralston 等人的评论（2008）以及罗尔斯顿和阿尔巴加（2014）。

佩吉特骨病的遗传异质性

另请参见 PDB2（602080），由染色体 18q21 上的 TNFRSF11A 基因（603499） 突变引起； PDB4（606263），对应到染色体 5q31； PDB5（239000），由染色体 8q24 上的 TNFRSF11B 基因（602643） 突变引起； PDB6（616833），由染色体 1q21 上的 ZNF687 基因（610568） 突变引起。

Fotino 等人报道了一种 PDB 与 6p 染色体（PDB1） 的暗示性连锁（1977）；然而，进一步的研究并未证实与该位点的联系（Moore 和 Hoffman，1988；Nance 等人，2000；Good 等人，2001）。

▼ 临床特征

Paget 骨病通常发生于 40 岁以上的人（Klein 和 Norman，1995），主要影响中轴骨骼。大约 5% 的患者出现需要治疗的症状，最常见的主诉是骨痛、肿大和页面部位畸形（Kanis，1998）。该疾病的其他表现包括骨折、耳聋和神经系统并发症的易感性增加（Hamdy，1995）。

Jacobs 等人在 5 名具有意大利南部血统的患者中进行了研究（1979） 将巨细胞瘤描述为佩吉特骨病的并发症。其中三名患者有亲属关系。高剂量的地塞米松导致肿瘤急剧缩小。吴等人（1991） 报道了 2 姐妹和 1 兄弟患有长期（1 人 35 年）多骨佩吉特病。其中两人在与手术无关的部位出现了成骨肉瘤，一名在骶骨，一名在颅骨。由于肿瘤的侵袭性扩散，两人在诊断出恶性肿瘤后不久就去世了。这3名同胞来自意大利卡斯塔拉马尔，距离阿韦利诺约10公里，雅各布斯等人的患者的祖先就在那里（1979） 活着。

▼ 遗传

关于佩吉特骨病家族聚集的报道相当多，包括连续几代发生。 McKusick（1960） 审查了 1956 年报告的 35 个谱系并添加了另外 2 个谱系。只有 1 个家庭，即 van Bogaert（1933 年）的家庭，存在男性对男性的遗传。在这个家庭中，所有受影响的成员和一些未受影响的成员都患有色素性视网膜炎，这可能是一种孤立的，即巧合的遗传性疾病。

Jones 和 Reed（1967） 在一个家庭的 3 代人中观察到 6 个病例。 Evens 和 Bartter（1968） 描述了 1 个家族的 7 个明确病例和 2 个可能病例。

利奇等人。 Morales-Piga 等人（2001） 回顾了佩吉特病，指出在西班牙 PDB 家族聚集的频率和特征的研究中，Morales-Piga 等人（1995） 发现 40% 的指示病例至少有 1 名一级亲属患有 PDB。在他们报告的家谱中，PDB 似乎是通过父母之一遗传的，这表明是常染色体显性遗传模式。

Siris（1994） 在美国进行了一项 PDB 流行病学研究，使用了 864 名医生诊断为 PDB 的患者填写的问卷，并将这些结果与 500 名年龄相仿的对照者进行了比较。 12% 的患者一级亲属有 PDB 病史，而对照组只有 2%。 PDB 患者的一级亲属发生 PDB 的风险是没有受影响亲属的个体的 7 倍。患者一级亲属在 90 岁之前发生 PDB 的累积风险为 9%，而有未患病亲属的个体则为 2%。作者得出的结论是，这些数据是遗传学在该疾病的获得中发挥作用的良好证据。

▼ 发病机制

请参阅 147620，了解白细胞介素 6 参与佩吉特病破骨细胞增生和肥大的证据。

除了佩吉特病的遗传病因之外，佩吉特病患者骨细胞中的病毒样体的电子显微镜显示表明了病毒病因（Mills 和 Singer，1976）。 Winfield 和 Sutherland（1981） 找不到任何血清学支持 Rebel 等人的建议（1976） 认为内含物代表麻疹病毒。在来自 22 名患者的所有 25 份显示佩吉特病组织学证据的活检中，电子显微镜显示破骨细胞中特征性的核和细胞质内含物（Harvey 等，1982）。骨细胞、成骨细胞、造血细胞和结缔组织细胞缺乏内含物。核内包裹体由堆叠的行或复杂的管状细丝螺旋组成，每个管状细丝的直径为 12 至 15 毫米，通常排列成旁晶阵列。破骨细胞及其单个细胞核中内含物的出现频率与疾病过程的组织学严重程度相关。作者认为，这些包涵体与副粘病毒包涵体（特别是麻疹病毒包涵体）的相似性支持了佩吉特病是一种缓慢病毒感染的假设。

英国兰开夏郡（Barker et al., 1980）和澳大利亚（Gardner et al., 1978）病例集中，提示在病因学中存在重要的环境因素。

科迪等人（1997） 指出佩吉特病和家族性膨胀性骨溶解症之间的相似之处（FEO; 174810）。 FEO 的组织学骨病变似乎与页面性病变相似，尽管它们发生的年龄要早得多并且更严重。此外，与佩吉特病一样，FEO 患者的破骨细胞含有副粘病毒样核包涵体。科迪等人（1997） 回顾了佩吉特病病毒病因的证据。

▼ 临床管理

辛格等人（1998） 治疗了 13 名患有严重 Paget 骨病（平均血清碱性磷酸酶水平为正常上限的 17 倍）的患者，每天口服 30 mg 利塞膦酸盐，持续 8 周。所有完成研究的患者的血清碱性磷酸酶水平较基线下降至少 77%。患者对口服利塞膦酸盐的耐受性良好。只有 1 名患者因被认为与利塞膦酸盐治疗相关的不良事件（腹泻）而停止治疗。

Noor 和 Shoback（2000） 指出双膦酸盐药物治疗是首选治疗方法。

▼ 测绘

劳林等人（2001） 对 24 个法裔加拿大大家族（479 名个体）进行了遗传连锁分析，其中佩吉特病作为常染色体显性性状分离。在排除与 PDB2 基因座（602080） 的连锁后，他们对 3 个信息最丰富的家族核进行了全基因组扫描。在 7 个位置发现 Lod 分数大于 1.0。其中 8 个家族的疾病显示出与染色体 5q35-qter 的强烈连锁，疾病位点被指定为 PDB3。在异质性下，在 D5S2073、theta = 0.10 时获得的最大 lod 得分为 8.58。 8 个家庭的所有患者都携带相同的特征单倍型，表明创始人效应。一个关键家族的重组事件将疾病区域限制在 D5S469 和端粒之间 6 cM 的间隔内。其他 16 个家族中的疾病与 5q35-qter 连锁的条件概率非常低，但显示与 5q31（PDB4; 606263） 连锁。

霍金等人（2001） 对来自 62 个患有家族性 PDB 家族的 319 名个体进行了全基因组搜索，这些人主要是英国血统。研究组整体的遗传模式与该疾病的常染色体显性遗传一致。在异质性模型下，参数多点连锁分析确定了 3 个染色体区域，其 lod 分数高于暗示性连锁的阈值。其中包括 5q35；标记物 D5S400 和 D5S408 之间的最大 lod 得分为 3.0，位于 189.63 cM。使用来自另一个具有常染色体显性家族 PDB 的大型亲属的 5q35 区域的一系列标记进行的两点连锁分析也支持与候选区域的连锁，在 D5S2034（187.8 cM） 处的最大对数得分为 3.47。这些数据表明存在几个 PDB 易感位点，并在 5q35 上确定了该疾病的一个强有力的候选位点。

▼ 异质性

南斯等人（2000） 报道了佩吉特病大谱系的鉴定和临床特征，其中该疾病与 18q 区域无关，从而证实了遗传异质性。该谱系中的疾病在临床上与 18 号染色体相关的佩吉特病无法区分，与散发性佩吉特病的不同之处仅在于一些受影响个体的发病年龄较低。

关联待确认

Hocking 等人在对来自 62 个亲属的 319 名个体（主要是英国血统，患有家族性 PDB）进行的全基因组搜索中（2001） 鉴定了 3 个染色体区域，其 lod 分数高于暗示性连锁的阈值。它们位于染色体 2q36（218.24 cM 处的 lod 得分 2.7）、5q35（189.63 cM 处的 lod 得分 3.0）和 10p13（41.43 cM 处的 lod 得分 2.6）。对于这些基因座中的每一个，HOMOG 的正式异质性测试支持异质性连锁模型，而不是无连锁或同质性连锁。

在 PDB 的大谱系中，Good 等人（2001） 发现 PDB1 和 PDB2 位点连锁的 lod 分数显着较低。在这个家族的一个分支中，有一个“亚谱系”。 Good 等人发现，这表明诊断时的年龄明显低于其他家系的年龄（2002） 发现与 18q23 的连锁（标记 D18S1390 在 theta = 0.0 处的最大 2 点 lod 得分为 4.23）。好等人（2002） 在受影响的亚系成员中发现 TNFRSF11A 基因的外显子 1 没有突变。

阿尔巴加等人（2010） 对 750 名没有 SQSTM1 突变的 PDB 个体和 1,002 名对照进行了一项全基因组关联研究，并确定了 3 个候选疾病位点，然后将其复制到一组孤立的 500 名病例和 535 名对照中。最强信号是 CSF1 基因（120420） 附近 1p13 上的 rs484959（p = 5.38 x 10（-24））。还观察到 OPTN 基因（602432） 内 10p13 上的 rs1561570 存在显着关联（p = 6.09 x 10（-13））。阿尔巴加等人（2010） 还证实了 TNFRSF11A 基因附近染色体 18q21 上一个区域与 PDB 的连锁，以 rs3018362 为代表（p = 5.27 x 10（-13））。

阿尔巴加等人（2011） 扩展了他们之前对 PDB 的研究，并确定了 3 个新位点，证实了它们与来自 7 个不同人群的 2,215 名受影响个体（病例）和 4,370 名对照者中的 PDB 相关。新关联与 15q24 号染色体上 PML（102578） 内的 rs5742915（优势比 = 1.34，p = 1.6 x 10（-14））、14q32 号染色体上 RIN3（610223） 内的 rs10498635（优势比 = 1.44，p = 2.55 x 10（-11）），以及染色体 7q33 上 NUP205（614352） 内的 rs4294134（优势比 = 1.45，p = 8.45 x 10（-10））。阿尔巴加等人（2011） 指出，他们的数据还证实了染色体 8q22 上的 TM7SF4（605933）（rs2458413，优势比 = 1.40，p = 7.38 x 10（-17）） 与 PDB 的关联。这 7 个基因座解释了大约 13% 的 PDB 家族风险。

▼ 分子遗传学

Laurin 等人通过筛查患有 Paget 病的法裔加拿大家庭中 SQSTM1 基因的突变，将骨定位到 5q35-qter（2002） 在由基因内 SNP 定义的 2 种不同单倍型上鉴定出反复出现的杂合非保守错义突变（P392L; 601530.0001）。该突变发生在高度可变的 CpG 二核苷酸处，表明它是由甲基化胞嘧啶的脱氨基作用引起的。 291 名对照个体中不存在该突变。

Hocking 等人在患有佩吉特骨病的 4 个家庭的受影响成员中（2002） 在 SQSTM1 基因中鉴定出杂合 1-bp 插入（c.1224insT; 601530.0002）。

在患有佩吉特骨病的澳大利亚家庭的受影响成员中，Hocking 等人（2002） 鉴定了 SQSTM1 基因中的剪接位点突变（601530.0003）。

▼ 历史

Paget（1877） 首先将这种局部骨骼疾病描述为变形性骨炎。

福蒂诺等人（1977）发现PDB可能与6p染色体的HLA区域连锁，但lod分数2.44没有达到通常接受的证明水平。 Moore 和 Hoffman（1988） 无法证明 2 代家庭中与 MHC 的联系。南斯等人（2000） 和 Good 等人（2001） 发现 PDB 与 6p 染色体没有连锁。