叉头框蛋白 O4

帕里等（1994）从婴儿急性淋巴细胞白血病建立的细胞系中克隆并测序了t（X; 11）断裂点区域。在X染色体上被破坏的基因AFX1（也表示为MLLT7）在多种细胞类型中表达。序列分析表明AFX1和叉头转录因子家族之间具有高度同源性。作者在叉头区域内的高度同一性和该区域外缺乏同源性向作者表明，AFX1代表了一个新颖的叉头家族成员。

Borkhardt等（1997年）克隆并鉴定了整个AFX基因，该基因编码501个氨基酸的蛋白质。AFX蛋白属于forkhead蛋白家族。它与FKHR蛋白（136533）高度同源，该基因被肺泡横纹肌肉瘤的t（2; 13）易位特征破坏。

细胞遗传学位置：Xq13.1
基因座标（GRCh38）：X：71,095,850-71,103,533

▼ 基因功能
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Medema等（2000）证明叉头转录因子AFX，FKHRL1（602681）或FKHR的过表达导致多种细胞系的生长受到抑制，包括Ras转化细胞系和缺乏肿瘤抑制因子PTEN的细胞系（601728）。AFX的表达阻断了G1期的细胞周期进程，该过程与功能性成视网膜细胞瘤蛋白无关，但依赖于细胞周期抑制剂p27（KIP1）（600778）。Medema等（2000年）证明AFX转录激活p27（KIP1），导致蛋白质水平升高，并得出结论，AFX样蛋白质参与细胞周期调控，这些蛋白质的失活是致癌转化的重要步骤。

Tang等（2002年）发现，诱导表达AFX活性形式的HeLa细胞通过激活凋亡途径而死亡，该凋亡途径包括BLC6表达的4到7倍上调（109565）。BLC6启动子的检查确定了8个AFX结合位点，并且AFX结合激活了BCL6转录。BCL6反过来抑制了BCLX（600039）的转录，后者编码的抗凋亡蛋白为1.3到1.7倍。Tang等（2002）得出结论，AFX通过抑制转录抑制因子BCL6抑制抗凋亡BCLX的水平来部分调节细胞凋亡。

刘等（2005）发现Foxo4通过与心肌素相互作用并且抑制心肌素的活性来抑制几种啮齿动物SMC系中的平滑肌细胞（SMC）分化（MYOCD；606127）。PI3K（参见601232）/ Akt（参见164730）信号传导至少部分地通过刺激Foxo4的核输出从而从其抑制作用中释放出心肌素来促进SMC分化。因此，通过小的干扰RNA减少SMC中Foxo4的表达可增强心肌素活性和SMC分化。刘等（2005）得出结论，FOXO4与心肌蛋白的信号依赖性相互作用将细胞外信号与SMC分化的转录程序耦合在一起。

ATXN3（607047）用作去泛素和作为转录调节。ATXN3中的聚谷氨酰胺束扩张导致脊髓小脑共济失调3（SCA3; 109150）。使用免疫沉淀分析和蛋白质下拉研究，Araujo等（2011年）发现内源性ATXN3在HeLa细胞，大鼠CSM14.1中脑细胞和小鼠脑的核提取物中直接与FOXO4相互作用。相互作用需要ATXN3的N末端约瑟芬域。ATXN3的表达增强了抗氧化酶SOD2的FOXO4依赖性表达（147460）的方式孤立于ATXN3去泛素酶活性。用H2O2处理HeLa细胞可诱导FOXO4和ATXN3的核易位，增强FOXO4和ATXN3与SOD2启动子的结合，并诱导SOD2表达。突变ATXN3与扩展的聚谷氨酰胺束的共表达或通过短发夹RNA敲低ATXN3降低了FOXO4核的转运和SOD2的诱导。来自暴露于氧化应激的SCA3患者的淋巴细胞显示出FOXO4与SOD2启动子的结合减少，并伴有SOD2上调受损和氧化细胞毒性增强。Araujo等（2011年）得出结论，ATXN3可稳定FOXO4并在氧化应激反应中与FOXO4一起作为转录共激活因子。

▼ 基因结构
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Borkhardt等（1997）发现AFX基因包含2个外显子。单内含子长3,706 bp。

彼得斯等（1997）发现AFX1基因包含3个外显子，外显子3的大部分未翻译。

▼ 测绘
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AFX1基因定位于染色体Xq13.1的YAC重叠群（Peters等，1997）。

▼ 细胞遗传学
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11q23中的断点经常涉及血液系统恶性肿瘤（尤其是急性白血病）的易位。果蝇“三胸”的人类同系物位于这个断点，象征着“髓样-淋巴白血病”或“混合谱系白血病”的MLL（159555）。MLL基因的一部分与白血病中的其他基因融合：t（4; 11）（q21; q23）中的AF4（159557）；t（11; 19）（q23; p13.3）中的ENL（159556），t（9; 11）（p22; q23）中的AF9（159558），AF6（159559））在t（6; 11）（q27; q23）中，而AFX在t（X; 11）（q13; q23）中。在11q23处易位导致形成2个衍生染色体，这些染色体编码嵌合转录本。der（11）转录本包含与位于伴侣染色体上的基因的3个prime序列融合的5个prime MLL序列，而另一个派生染色体包含与3个prime序列可能融合的伙伴基因的5个prime序列。 MLL。但是，在25％的患者中，易位与MLL序列的缺失有关，该序列是断点的3个引物。因此，在这些情况下，不能形成来自另一个衍生染色体的融合转录本。此外，对复杂的11q23易位的分析表明der（11）交界处始终是保守的。Corral等（1993）从MLL和来自X染色体的AFX1基因之间融合的部分序列中发现，后者具有丰富的ser / pro密码子，例如ENL mRNA。Corral等（1993）得出结论，异质的11q23异常可能导致ser / pro-pro区段连接到MLL的N末端，缺少锌指区域，并且易位发生在早期造血细胞中，之后才致力于不同的谱系。

帕里等（1994）预测，改变DNA结合活性的嵌合融合蛋白是由t（X; 11）易位引起的。

▼ 动物模型
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秀丽隐杆线虫转录因子hsf1（140580）调节热休克反应并影响衰老。降低hsf1活性可加速组织衰老并缩短寿命。Hsu等（2003年）表明，hsf1过表达延长了寿命。Hsu等（2003）发现hsf1与转录因子daf16相似，其人类同源物包括FOXO1（136533），FOXO3（602681）和FOXO4，是daf2-胰岛素（176730）/ Igf1受体（147370）突变所必需的。。Hsu等（2003年）结论是，这是因为hsf1和daf16一起激活特定基因的表达，包括编码小的热激蛋白的基因，从而延长了寿命。较小的热休克蛋白也延迟了聚谷氨酰胺膨胀蛋白聚集的开始，这表明这些蛋白将正常的衰老过程与这种与年龄相关的疾病联系在一起。

Paik等（2007）生成了Foxo1，Foxo3和Foxo4的无效等位基因和条件等位基因，以评估它们在体内癌症中的作用。具有种系或体细胞缺失的多达5个Foxo等位基因的小鼠，包括Foxo1 +/- Foxo3-/-Foxo4-/-小鼠，仅具有中等程度的肿瘤表型。相反，Foxo1，Foxo3和Foxo4的广泛体细胞删除导致了以胸腺淋巴瘤和血管瘤为特征的进行性癌症。对差异影响的内皮的转录组和启动子分析确定了直接的Foxo靶标，并揭示了Foxo在体内对这些靶标的调节具有高度的背景特异性，即使在相同的细胞类型中也是如此。功能研究验证了Spry2（602466）和Pbx1（176310）等作为Foxo调节的内皮细胞形态发生和血管稳态的介体。

Tothova等（2007）有条件地删除了成年小鼠造血系统中的Foxo1，Foxo3和Foxo4。Foxo缺陷型小鼠表现出髓系谱系扩展，淋巴样发育异常以及谱系阴性/ Sca1阳性/ Kit显着降低（164920）阳性隔离区，包含短期和长期的造血干细胞（HSC）群体。缺氧的骨髓具有长期缺陷的长期繁殖活性，这与HSC的细胞周期增加和细胞凋亡相关。与野生型HSC相比，Foxo缺陷型HSC中的活性氧（ROS）明显取决于环境，这与编码ROS调节剂的基因的变化相关。用抗氧化剂的体内治疗导致Foxo缺陷表型的逆转。Tothova等（2007年）得出结论，FOXO蛋白在对生理氧化应激的反应中起着至关重要的作用，从而介导静止状态并增强了HSC区室的存活率。