高胰岛素性低血糖，家族性，4; HHF4

有证据表明家族性高胰岛素性低血糖 4（HHF4） 是由染色体 4q25 上编码 3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶（HADH; 601609） 的基因纯合突变引起的。

有关家族性高胰岛素性低血糖的表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 HHF1（256450）。

▼ 临床特征

Gotlin 和 Silver（1970） 报道了一名男婴在出生时患有严重低血糖，胰岛素/葡萄糖比率异常高。通过传统饮食和药物管理来控制低血糖的尝试仅取得了部分成功。 10 个月大时，他出现长时间的低血糖惊厥，导致昏迷，此时被证实患有严重的胰岛素血症。他接受了部分胰腺切除术；在显微镜下观察，β细胞的分泌颗粒明显减少，并且α细胞消失。

Vidnes（1976） 首次记录了持续性遗传性新生儿低血糖病例中的胰高血糖素缺乏症。 Vidnes 和 Oyasaeter（1977） 描述了一个巴基斯坦近交家庭，其中两个兄弟和一个姐妹似乎因孤立的胰高血糖素缺乏而患有低血糖。在问题的性质得到确定之前，三人中的两人已经死亡。胰高血糖素替代治疗成功。

莫尔文等人（2002） 重新研究了 Vidnes 和 Oyasaeter（1977） 描述的家庭。另一位受影响的同胞是一名在报告时 19 岁的姐妹，患有低血糖，但被诊断出患有高胰岛素血症。事实上，莫尔文等人（2002）质疑这个家庭是否存在先天性胰高血糖素缺乏症。他们得出的结论是，这个家族患有遗传性高胰岛素血症。

克莱顿等人（2001） 报道了一名印度儿童在 4 个月大时出现低血糖惊厥。她继续频繁发生与血浆胰岛素水平升高相关的低酮性低血糖。生化研究表明血液酰基肉碱水平升高，表明存在脂肪酸氧化障碍。

▼ 分子遗传学

Clayton 等人对一名患有高胰岛素性低血糖症的 4 个月大印度女孩进行了研究（2001） 鉴定了 HADH 基因突变的纯合性（601609.0003）；她的非近亲父母显然是突变杂合子。

最初由 Vidnes 和 Oyasaeter（1977）、Molven 等人报道，来自巴基斯坦近亲家庭的 4 名同胞患有高胰岛素性低血糖（2004） 鉴定了 HADH 基因缺失的纯合性（601609.0004）。父母的突变是杂合的。

Flanagan 等人在 115 名患有二氮嗪反应性高胰岛素性低血糖的无关患者中，有 11 名（10%） 的高胰岛素血症相关基因 ABCC8（600509）、KCNJ11（600937）、GCK（138079） 和 HNF4A（600281） 突变呈阴性。等人（2011）鉴定了HADH基因中的纯合突变（参见例如601609.0005和601609.0006）。当 DNA 可用时，未受影响的父母的携带者状态得到确认；所有先证者均无受影响的同胞。尽管并非所有患者都完成了筛查测试，但 Flanagan 等人（2011） 指出，没有人报告血浆酰基肉碱或尿液有机酸存在异常。

Flanagan 等人之前研究过，一名土耳其先证者患有二氮嗪反应性高胰岛素性低血糖，定位于染色体 4q25。 Flanagan 等人（2011） 未发现 HADH 基因编码突变，但在培养的皮肤成纤维细胞中显示出 HADH 活性降低（2013） 对 HADH 的整个基因组区域进行了新一代测序，并鉴定了深层内含子剪接变体的纯合性（636+471G-T; 601609.0007）。在另外 56 名近亲和/或土耳其二氮嗪反应性 HHF 先证者中筛查该变异，发现另外 8 名土耳其先证者中 636+471G-T 具有纯合性，其中包括 Flanagan 等人先前研究的 2 名患者（2011）。所有 9 名突变阳性土耳其患者的 HADH SNP 636+385A-G（rs732941） 均为纯合子，其中 5 名患者已知在染色体 4q25 处共享 1.6 Mb 单倍型。弗拉纳根等人（2013） 指出，636+471G-T 土耳其创始人突变是他们的队列中最常见的 HADH 突变，占 28 个具有 HADH 突变的个体中的 9 例（32%）。