脂运载蛋白2； LCN2

中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白； NGAL
致癌脂质运载蛋白 24P3
子宫钙素

HGNC 批准的基因符号：LCN2

细胞遗传学位置：9q34.11 基因组坐标（GRCh38）：9:128,149,453-128,153,453（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

脂质运载蛋白-2（LCN2），也称为 NGAL，是一种与中性粒细胞明胶酶相关的蛋白质（Kjeldsen et al., 1993）。 25-kD LCN2 蛋白被认为可结合小的亲脂性物质，例如细菌衍生的脂多糖（LPS）和甲酰肽，并可能起到炎症调节剂的作用。通过使用 LCN2 cDNA 筛选人类基因组文库，Cowland 和 Borregaard（1997）分离出了 LCN2 基因组序列。初级 LCN2 转录本长 3,696 个核苷酸，加工后的转录本长 809 个核苷酸。对 50 个人体组织的 RNA 斑点印迹分析检测到 LCN2 在成人骨髓、子宫、前列腺、唾液腺、胃、阑尾、结肠、气管和肺以及胎儿脾和肺中的表达。

▼ 基因功能

Devireddy 等人使用 DNA 微阵列分析 IL3（147740）依赖性小鼠 FL5.12 pro-B 细胞（2001）发现细胞因子撤除后经历最大转录诱导的基因是24p3，它编码分泌性脂质运载蛋白（lipocalin-2）。来自缺乏 IL3 的细胞的条件培养基含有 24p3，即使存在 IL3，也会诱导初始细胞凋亡。 24p3 还诱导多种白细胞凋亡，但不诱导其他细胞类型凋亡。细胞凋亡敏感性与假定的 24p3 细胞表面受体的存在相关。德维雷迪等人（2001）得出结论，IL3 剥夺会激活 24p3 转录，导致 24p3 的合成和分泌，从而通过自分泌途径诱导细胞凋亡。除了小鼠FL5.12 pro-B细胞外，许多其他细胞类型对24p3介导的细胞凋亡敏感：小鼠原代胸腺细胞、小鼠原代脾细胞、小鼠原代骨髓细胞、人原代中性粒细胞和人外周血淋巴细胞。相比之下，人类原代巨噬细胞、HeLa 细胞和 Jurkat 细胞对 24p3 介导的细胞凋亡不敏感。

戈茨等人（2002）报道NGAL通过循环排列、混合静电/阳离子-π相互作用紧密结合细菌儿茶酚盐型铁铁载体，并且在铁限制条件下是一种有效的抑菌剂。他们提出NGAL参与先天免疫系统的抗菌铁耗竭策略。

杨等人（2002）表明 NGAL 将铁传递到细胞质，在那里激活或抑制铁反应基因。铁卸载取决于 NGAL 通过酸性内体的循环，但其 pH 敏感性及其亚细胞靶向性与转铁蛋白不同（190000）。在间充质转化为上皮细胞的过程中，NGAL和转铁蛋白被具有不同发育阶段特征的不同细胞内吞，并引发独特的反应。这些研究确定了在发育和细胞生理学中活跃的铁输送途径。

弗洛等人（2004）证明 lipocalin-2 与细菌铁载体的结合对于细菌感染的先天免疫反应至关重要。当遇到入侵的细菌时，免疫细胞上的 Toll 样受体会刺激 lipocalin-2 的转录、翻译和分泌。然后，分泌的 lipocalin-2 通过隔离含铁铁载体来限制细菌生长。弗洛等人（2004）得出的结论是，他们的发现代表了先天免疫系统和对感染的急性期反应的新组成部分。

Sorensen 等人使用作为手术残留物获得的健康人体皮肤碎片（2006）证明，人类皮肤的无菌伤口通过肝素激活 EGFR（131550），诱导抗菌多肽 β-防御素-103（DEFB103; 606611）、LCN2 和分泌性白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI; 107285）的表皮表达。结合EGF（HBEGF；126150）。

杨等人（2009）发现人 MFC-7 乳腺癌（114480）细胞克隆中 LCN2 的过度表达会诱导这些细胞上间充质标志物的表达，包括波形蛋白（VIM; 193060）和纤连蛋白（FN1; 135600），并下调上皮细胞标记物 E-钙粘蛋白（CDH1; 192090），与上皮到间质的转变一致。细胞运动性和侵袭性也增加。 LCN2表达增加的癌细胞克隆还表现出雌激素受体（ESR1；133430）表达减少和SLUG（SNAI2；602150）表达增加。抑制侵袭性乳腺癌细胞（MDA-MB-231）中的 LCN2 可减少迁移并抑制间充质表型。对小鼠的研究表明，与 LCN2 低表达的乳腺癌细胞相比，LCN2 高表达的乳腺癌细胞导致局部侵袭和淋巴结转移增加。在人类中，尿液 LCN2 水平升高与浸润性乳腺癌相关。

雌激素受体-α（ERA 或 ESR1）阳性乳腺癌细胞比 ERA 阴性乳腺癌细胞侵袭性更小。富热尔等人（2010）发现，与 ERA 阴性乳腺癌细胞相比，ERA 阳性乳腺癌细胞 NFAT3（NFATC4; 602699）表达上调，LCN2 表达下调。过表达和敲低研究表明，NFAT3 与 ERA 协同下调 LCN2，尽管是间接的，并且 LCN2 表达下调与侵袭性和转移性降低相关。

通过对小鼠进行分子和遗传分析，Mosialou 等人（2017）确定 Lcn2 是一种富含成骨细胞的分泌蛋白。小鼠功能丧失和功能获得实验表明，成骨细胞来源的 Lcn2 通过诱导胰岛素分泌维持葡萄糖稳态，并改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。此外，成骨细胞衍生的 Lcn2 会抑制食物摄入。 Lcn2 穿过血脑屏障，与下丘脑室旁和腹内侧神经元中的黑皮质素-4 受体（MC4R；155541）结合，并激活 Mc4r 依赖性食欲抑制（食欲抑制）途径。莫西亚卢等人（2017）的结论是，他们的结果确定了 Lcn2 是一种具有代谢调节作用的骨源性激素，它以 Mc4r 依赖性方式抑制食欲，并表明食欲的控制是骨的内分泌功能。

为了研究软脑膜转移瘤中的癌细胞克服抑制性代谢限制同时逃避免疫反应的机制，Chi 等人（2020）对 5 名软脑膜转移患者的脑脊液（CSF）进行了单细胞 RNA 测序。他们发现脑脊液内的癌细胞（而非巨噬细胞）表达铁结合蛋白 LCN2 及其受体 SLC22A17（611461）。这些巨噬细胞产生炎症细胞因子，诱导癌细胞 LCN2 表达，但本身不产生 LCN2。在小鼠软脑膜转移模型中，癌细胞生长得到 LCN2/SLC22A17 系统的支持，并受到铁螯合疗法的抑制。池等人（2020）得出的结论是，癌细胞似乎通过与巨噬细胞竞争铁而在脑脊液中生存。

▼ 基因结构

Cowland和Borregaard（1997）通过基因组序列分析确定LCN2基因含有7个外显子。

▼ 测绘

LCN1（151675）和 LCN2 通过原位杂交定位到 9q34（Chan et al., 1994）。通过对小鼠种间回交后代的连锁分析，Chan 等人（1994）将 Lcn2 基因定位到小鼠 2 号染色体上。

▼ 动物模型

伯杰等人（2006）发现 Lcn2 -/- 小鼠对细菌感染的易感性增加。来自 Lcn2 -/- 小鼠的中性粒细胞的抑菌性显着低于来自野生型小鼠的中性粒细胞。添加外源铁可以消除野生型小鼠的抑菌活性，这表明 LCN2 限制了细菌的铁含量。 Lcn2 -/- 雌性（而非雄性）的生育能力明显低于野生型小鼠。除此之外，Lcn2 -/- 小鼠看起来很健康，包括正常的肾脏发育、免疫细胞类型和细胞凋亡的易感性。 Lcn2 缺乏对缺血性肾损伤的严重程度没有影响。伯杰等人（2006）得出结论，LCN2 在细菌感染免疫反应的早期阶段发挥着重要作用，其缺失会导致宿主因细菌生长加速而死亡。

奈尔兹等人（2009）发现缺乏 1 个或两个 Hfe（613609）等位基因的小鼠可以免受鼠伤寒沙门氏菌败血症的影响，表现出细菌复制减少和宿主存活时间延长。耐药性的增加与肠螯素结合蛋白 Lcn2 的产生增加有关，这会降低沙门氏菌的铁利用率。同时缺乏 Hfe 和 Lcn2 的巨噬细胞无法有效控制鼠伤寒沙门氏菌或阻止细菌中的铁。缺乏肠螯素的沙门氏菌克服了 Hfe -/- 小鼠的保护作用，Hfe -/- Lcn2 -/- 双敲除小鼠中的野生型细菌也是如此。奈尔兹等人（2009）得出结论，HFE 的缺失通过诱导铁捕获肽 LCN2 赋予宿主对全身性沙门氏菌感染的抵抗力，从而提供了可能解释遗传性血色病高患病率的进化优势（235200）。

刘等人（2011）发现 24p3 -/- 小鼠的骨髓中髓系细胞、B 细胞和红系前体细胞异常增加。 24p3 -/- 小鼠外周血中除嗜碱性粒细胞外的所有类型白细胞数量均升高。刘等人（2011）发现 24p3 -/- 小鼠的异常血液学特征是由于它们对除 24p3 之外还涉及 Bim（BCL2L11; 603827）和细胞内铁含量的细胞凋亡途径的抵抗，并且是相对成熟的定向祖细胞的特异性。前体细胞。

斯里尼瓦桑等人（2012）发现 LPS 诱导野生型小鼠 Lcn2 增加 150 倍。与野生型同窝小鼠相比，Lcn2 -/- 小鼠对内毒素血症明显更敏感，通过转氨酶血症和乳酸脱氢酶评估，器官损伤增加，死亡率也增加。严重内毒素血症与 Casp3（600636）裂解和免疫细胞凋亡升高相关。 Lcn2 -/- 细胞对离体 LPS 高度敏感，这通过细胞因子分泌升高来确定。尽管肝铁调素（HAMP；606464）表达正常，但 Lcn2 -/- 小鼠表现出延迟性 LPS 诱导的低铁血症，并且肝脏和血浆中组织氧化还原状态指标半胱氨酸和谷胱甘肽水平降低。铁螯合剂去铁胺可显着保护 Lcn2 -/- 小鼠免受 LPS 诱导的毒性和死亡。斯里尼瓦桑等人（2012）提出LCN2通过调节铁止血在体内充当抗氧化剂，从而预防败血症。