骨骼肌糖原含量和代谢数量性状位点； SMGMQTL

骨骼肌糖原含量和代谢的变化与染色体 2q35 上 PRKAG3 基因（604976） 的功能获得突变相关。

▼ 说明

AMPK 是一种异三聚体蛋白，其功能是维持细胞和全身能量稳态。 AMPK PRKAG3 亚基的变异与猪（Milan et al., 2000）、小鼠（Garcia-Roves et al.（2008）） 和人类（Costford et al., 2007） 的肌糖原含量增加有关。 ）。

▼ 临床特征

Costford 等人发现，来自 2 个不相关家族的 5 名个体的 PRKAG3 基因存在纯合 R225W 突变（604976.0001）（2007） 对股外侧肌进行活检，发现基础和 AMP 激活的 AMPK 活性增加，肌糖原储存增加，肌内甘油三酯（IMTG） 减少。

▼ 分子遗传学

Costford 等人在 2 名先证者和 4 名其他家庭成员中（2007） 鉴定了 PRKAG3 基因（604976.0001） 中的 R225W 突变，该突变与汉普郡猪中自然发生的 R200Q 取代同源（参见动物模型）。体外研究表明，R225W 突变导致骨骼肌中基础和 AMP 激活的 AMPK 活性显着增加（约 2 倍）。突变携带者的肌纤维的肌糖原含量比对照组高约 90%（p = 0.002），肌内甘油三酯水平降低约 30%。血脂、葡萄糖、胰岛素和 HbA1c 水平正常。这些发现与具有同源变异的汉普郡猪的发现一致。科斯特福德等人（2007） 得出的结论是，功能获得性 R225W 变体导致人类骨骼肌中糖原含量增加。研究结果还表明PRKAG3基因在人体肌肉能量代谢中发挥着重要的调节作用。

克劳福德等人（2010） 描述了慢性 AMPK 激活对功能获得性 R225W 突变携带者骨骼肌碳水化合物代谢的影响。与对照肌管相比，R225W 携带者股外侧肌的肌管的线粒体含量和氧化能力高出 3 倍，渗漏依赖性呼吸高出 1.6 倍，基础葡萄糖摄取高出 2 倍，糖原合成率高出 2 倍。他们的细胞内糖原水平也较高，并且肌内三酰甘油储存有较低的趋势。 R225W 携带者表现出肌肉疲劳率降低，并且在体内锻炼肌肉时葡萄糖摄取呈增加趋势。作者提出，R225W 可能通过增加骨骼肌葡萄糖摄取和线粒体含量来显着增强运动表现。

▼ 动物模型

大部分纯种汉普郡猪携带显性 RN- 突变，导致骨骼肌糖原含量较高。该突变对肉含量有有益影响，但对加工产量有不利影响。米兰等人（2000） 使用定位克隆方法将 RN 突变鉴定为 Prkag3 基因中的 arg200 到 gln（R200Q） 取代，该基因编码 AMPK 调节性 γ 亚基的肌肉特异性亚型。酵母同源基因（Snf4） 的功能丧失突变会导致葡萄糖代谢缺陷，包括糖原储存。 Prkag3 的肌肉特异性表达与 RN- 动物在骨骼肌中显示高糖原含量但在肝脏中不显示高糖原含量的事实一致。 R200Q 突变在所有 RN- 动物中发现，但在来自汉普郡或其他品种的任何 rn+ 动物中均未发现，这支持了 RN- 起源于汉普郡品种的假设。米兰等人（2000） 发现，无论是否存在 AMP，正常 rn+ 猪肌肉提取物中的 AMPK 活性比 RN- 猪高出约 3 倍。 RN-突变的独特表型表明PRKAG3在骨骼肌能量代谢的调节中发挥着关键作用。

加西亚-罗夫斯等人（2008） 观察到，在糖酵解肌中过表达具有 R225Q 突变的 Prkag3（相当于汉普郡猪的 R200Q）的转基因小鼠中，骨骼肌线粒体含量增加。相比之下，Prkag3 -/- 小鼠和糖酵解肌中过度表达野生型 Prkag3 的转基因小鼠中骨骼肌线粒体含量没有改变。 R225Q 转基因小鼠骨骼肌线粒体总面积增加，但肌肉线粒体呼吸控制和纤维类型组成未改变。在 R225Q 骨骼肌中观察到的适应与共激活因子 Pgc1a（PPARGC1A；604517）和调节线粒体生物发生的几种转录因子的表达增加有关。