染色体 8p11 骨髓增殖综合征

干细胞白血病/淋巴瘤；SCLL

细胞遗传学位置：8p11 基因组坐标（GRCh38）：8:36,700,001-45,200,000

8p11 骨髓增殖综合征，也称为干细胞白血病/淋巴瘤（SCLL），是由涉及 8p11 染色体上的 FGFR1 基因（136350）与各种伙伴基因的易位引起的，最常见的是染色体 13q11 上的 ZNF198 基因（ZMYM2；602221）。

▼ 说明

8p11 骨髓增殖综合征是一种罕见的侵袭性疾病，其典型形式是同时或相继发生 BCR/ABL 阴性骨髓增殖性疾病和淋巴瘤（通常是前驱 T 淋巴细胞淋巴瘤）。该疾病通常以急性髓性白血病终止（Goradia 等，2008）。

▼ 临床特征

干细胞白血病/淋巴瘤综合征通常表现为与骨髓增殖性疾病相关的淋巴母细胞淋巴瘤，常伴有明显的外周嗜酸性粒细胞增多和/或受影响的骨髓中明显的嗜酸性粒细胞浸润。该疾病通常在诊断后一年内进展为成熟的急性髓性白血病（Abruzzo 等，1992；Inhorn 等，1995；Macdonald 等，1995；Michaux 等，1996；Reither 等， 1999）。

▼ 细胞遗传学

肖等人（1998）指出，在 SCLL 患者的淋巴瘤和髓系白血病细胞中都发现了特定的染色体易位 t（8;13）（p11;q11-12），支持从转化的干细胞进行双谱系分化。在 4 名 SCLL 患者中，他们发现 8p11 易位断点中断了 FGFR1 基因（136350）的内含子 8。这些易位与异常转录物相关，其中 13q11 染色体上 ZNF198 基因（602221）的 4 个预测锌指结构域与 FGFR1 酪氨酸激酶结构域融合。

史沫特莱等人（1998）同样确定 SCLL 患者的 8p11 易位导致 FGFR1 与 ZNF198 基因融合，他们将其命名为 RAMP（在非典型骨髓增殖性疾病中重排），位于 13q11-q12。 RT-PCR 仅检测到 2 种可能的融合转录物中的 1 种，其编码的产物中 ZNF198 的 N 端 641 个氨基酸与 FGFR1 的酪氨酸激酶结构域相连。受体酪氨酸激酶通常不参与肿瘤特异性融合蛋白的形成；然而，之前关于 NHL、慢性粒单核细胞白血病和甲状腺乳头状癌融合产物中受体酪氨酸激酶参与的报道描述了类似的重排。通过与这些类比，Smedley 等人（1998）提出ZNF198-FGFR1融合产物通过酪氨酸激酶功能的组成性激活促进骨髓增殖性疾病的进展。

波波维奇等人（1998）指出，8p11 骨髓增生性疾病涉及 T 细胞或 B 细胞淋巴母细胞淋巴瘤、骨髓增生和嗜酸性粒细胞增多，并发展为急性髓性白血病。这种多谱系参与表明原始造血干细胞的恶性转化。波波维奇等人（1998）描述了涉及 FGFR1 基因和 ZNF198 基因的 t（8;13）易位的分子特征，他们将其称为 FIM（骨髓增殖性疾病融合）。 2 个相互融合转录物 ZNF198/FGFR1 和 FGFR1/ZNF198 在恶性细胞中表达。 ZNF198/FGFR1 融合蛋白包含 ZNF198 假定的锌指基序和 FGFR1 的催化结构域，作者表明该蛋白具有组成型酪氨酸激酶活性。

Still 和 Cowell（1998）提供的证据表明，当时所有 9 例 t（8;13）分子特征均产生相同的 ZNF198/FGFR1 融合蛋白，并且 13q11 中只有一个基因被易位破坏。他们还在 1 名患者中检测到了相互的 FGFR1/ZNF198 融合产物，尽管其水平低于 ZNF198/FGFR1 产物。

为了鉴定参与 8p11 易位的基因，Reiter 等人（1998）使用荧光原位杂交（FISH）分析表明，8 号染色体断点落在 YAC 899e2 内，13 号染色体断点聚集在 YAC 929f11 和 911h8 两侧的区域。使用 13 号染色体 PAC 克隆的 FISH 表明 t（8;13）不仅仅是相互易位，而且还涉及 13q11-q12 的倒位。跨越 13 号染色体易位断点的 PAC 的外显子捕获导致了 ZNF198 基因的鉴定，该基因在用作针对患者 DNA 的 Southern 印迹的探针时检测到重排的条带。全长 ZNF198 cDNA 序列的概念翻译预测出一个含有 1,377 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与先前鉴定的 2 个蛋白质表现出显着的同源性。这 3 种蛋白质的比对揭示了一种新颖的、保守的锌指相关基序（MYM 结构域），该基序在每种蛋白质中重复了 5 次。为了鉴定 8 号染色体上的易位伴侣基因，使用 ZNF198 引物的几种组合对患者 RNA 进行 5-prime 和 3-prime RACE 聚合酶链反应。鉴定出 ZNF198 与染色体 8p11 上 FGFR1 基因的外显子 9 融合的克隆。在 3 名具有 t（8;13）且可获得 RNA 的患者中检测到相同的 ZNF198/FGFR1 融合；未检测到 FGFR1/ZNF198 相互转录物。该融合体包括 ZNF198 的 5 个 MYM 结构域和 FGFR1 的细胞内酪氨酸激酶结构域。赖特等人（1998）假设这种融合导致 FGFR1 酪氨酸激酶的组成型激活，其方式类似于慢性粒细胞白血病中 BCR 对 ABL 的激活。

波波维奇等人（1998）指出，在这种疾病中，8p11 区域与 3 个不同的伙伴（6q27、9q33 和 13q12）相关，形成易位。

戈拉迪亚等人（2008）指出，在 8p11 骨髓增殖综合征病例中，至少发现了 8 个与 FGFR1 基因相关的伙伴基因。伙伴基因包括 FOP/FGFR1OP（605392）、CEP110（605496）、BCR（151410）、HERV-K、FGFR1OP2（608858）、TIF1（603406）和 MYO18A（610067）。

▼ 动物模型

陈等人（2004）发现原代小鼠造血细胞中 ZNF198/FGFR1 融合酪氨酸激酶的表达引起小鼠骨髓增殖综合征，再现了人类骨髓增殖性疾病表型。他们发现，一种小分子酪氨酸激酶抑制剂PKC412能够有效抑制ZNF198/FGFR1酪氨酸激酶活性和下游效应通路的激活，并抑制ZNF198/FGFR1转化的Ba/F3细胞的增殖。在 ZNF198/FGFR1 诱导的骨髓增殖性疾病小鼠模型中，使用 PKC412 治疗可显着延长生存期。部分基于这些数据，PKC412被给予t（8;13）（p11;q12）患者，并在有限的时间内有效治疗伴有器官肿大的进行性骨髓增殖性疾病。

阿格斯坦等人（2010）证明，人 CD34+ 造血细胞中 ZMYM2/FGFR1 或 BCR/FGFR1 的逆转录病毒表达可在体外诱导细胞增殖和向红系谱系的分化增加。在免疫缺陷小鼠中，两种融合癌基因都会诱发骨髓增生样疾病，并伴有骨髓纤维化和原始细胞积聚，这与在 8p22 骨髓增生综合征患者中观察到的特征一致。