先天性肌病 7A，肌球蛋白储存，常染色体显性遗传； CMYP7A

肌病，肌球蛋白储存，常染色体显性； MSMA
肌病，透明体，常染色体显性遗传
伴有 I 型肌原纤维溶解的肌病
肩胛腓骨肌病，MYH7 相关； SPMM
肩胛腓骨肌营养不良症； SPMD
肩胛腓骨综合征，肌病型

有证据表明常染色体显性肌球蛋白储存型先天性肌病 7A（CMYP7A）是由染色体 14q11 上 MYH7 基因（160760）的杂合突变引起的。

MYH7 基因的双等位基因突变会导致常染色体隐性遗传肌球蛋白储存先天性肌病 7B（CMYP7B；255160）。

▼ 说明

常染色体显性遗传性肌球蛋白储存先天性肌病 7A（CMYP7A）是一种具有广泛表型变异性的骨骼肌疾病。症状出现的年龄范围可以从幼儿期到成年晚期。受影响的个体有影响上肢和下肢的近端肌肉无力以及下肢的远端肌肉无力，导致步态困难和肩胛骨翼状肌病（肩胛腓骨肌病）。其他特征可能包括瘦体质、高腭弓、足下垂、高弓足、小腿假性肥大和反射减弱。严重程度也各不相同：一些患者在最初的几十年内出现呼吸功能不全、关节挛缩和脊柱侧凸，而另一些患者在临床上不受影响，但在检查时表现出微妙的疾病迹象。血清肌酸激酶可能正常或升高。该疾病通常进展缓慢，大多数患者仍可卧床休息。骨骼肌活检可显示不同的异常情况，包括透明体、1 型纤维优势、先天性纤维类型不比例（CFTD）以及伴有肌原纤维紊乱的非特异性肌病改变。家庭内部变异很常见（Dye 等人，2006 年；Pegoraro 等人，2007 年；Tajsharghi 和 Oldfors 综述，2013 年）。

有关先天性肌病遗传异质性的讨论，请参阅 CMYP1A（117000）。

▼ 临床特征

坎西拉等人（1971）描述了一对患有先天性肌病的兄妹，他们注意到 I 型肌原纤维可能溶解。纤维内积聚了一种被肌球蛋白 ATP 酶反应强烈染色的细颗粒物质。染料等人（2006）指出，Cancilla 等人报道的患者的疾病多年来一直在进展（1971）。妹妹出现四肢关节挛缩、严重脊柱侧凸，需要通气辅助。她在接受阑尾炎腹部探查手术后死于支气管肺炎，享年 25 岁。她的弟弟30岁时患有脊柱侧弯，接受了融合棒和气管切开术。 Cancilla 等人最初报道了 1 名受影响的同胞（1971），染料等人（2006）鉴定了 MYH7 基因的杂合突变（L1793P; 160760.0037），证实该家族的疾病是常染色体显性肌球蛋白储存性肌病。

休特里克等人（1993）报道了一名患有非进行性肌病的 10 岁比利时男孩。肌肉活检显示 I 型纤维中有透明体，在 pH 4.2 下用肌球蛋白 ATP 酶反应和多克隆抗骨骼肌球蛋白染色。在一些透明体的边缘观察到抗结蛋白的免疫反应性沉积物。从超微结构上看，透明体没有被限制膜包围，仅位于肌膜下区域。多糖的高碘酸席夫（PAS）染色呈阴性。莱恩等人（2005）报告了对这名 21 岁、担任电工的患者的随访。他从小就患有非进行性肢带肌病，但没有表现出肌肉无力。体格检查显示，该男子瘦弱，上腭高弓，驼背，轻度肩胛翼状病变，小腿肥大。一名无亲属关系的 57 岁比利时女性，53 岁时就诊，出现影响上肢和下肢的近端肌肉无力。她有翼状肩胛、前凸过度、步态蹒跚、反射弱。两名患者均没有类似疾病的家族史。遗传分析发现两名患者的 MYH7 基因（R1845W；160760.0028）存在杂合突变。

法纳帕齐尔等人（1993）证明许多由于 MYH7 基因突变而患有肥厚型心肌病（CMH1; 192600）的患者在比目鱼肌活检中具有与中央核心疾病一致的组织学变化。他们报告的一些 CMH1 患者有“明显的肌肉无力”。 MYH7 基因 L908V 突变（160760.0010）家庭中的 2 名成人和 3 名儿童被发现比目鱼肌有病理改变，超声心动图未发现心脏肥大。通过对 NADH 染色的新鲜冷冻骨骼肌切片进行光学显微镜检查发现，其组织学标志是许多 I 型纤维的中心不存在线粒体。 McKenna（1993）表示，他从未见过 CMH1 骨骼肌病的临床证据，他对这些发现的意义表示怀疑。

巴罗恩等人（1994）报道了2例自婴儿期起就患有散发性透明体肌病的患者：一名40岁男性和一名3岁女性。两者都有大量肌膜下玻璃状、透明体，占 I 型肌纤维的 20% 至 30%。透明体对 PAS 和氧化酶染色呈阴性，含有无定形颗粒材料，但不包含在膜内。

增津川等人（1997）报道了一个家族，该家族的 4 代 7 名成员出现了缓慢进行性肩胛腓肌无力和萎缩，发病年龄从 10 岁到 50 岁不等。 2 名患者的肌肉活检显示，约 20% 的 I 型纤维存在肌膜下透明体。透明体显示出肌原纤维 ATP 酶活性，并用减慢肌球蛋白重链的抗体进行了强烈染色。从超微结构上看，透明体由线性排列的颗粒、丝状或无定形材料组成。

博莱加等人（2003）报道了沙特阿拉伯的一个亲属，其中 11 名成员，包括一位母亲、她的父亲以及她 13 个孩子中的 8 名，患有常染色体显性遗传的透明体肌病。该表型在临床上具有异质性。大多数患者在2岁时出现症状，下肢近端肌肉无力，导致行走困难； 1 名患者发病年龄为 12 岁。 47岁母亲42岁时发病，45岁时病程迅速进展并丧失行走能力。部分患者出现上肢近端肌无力，导致翼状肩胛，部分患者出现上肢远端肌无力下肢，导致足下垂。更多变化的特征包括阳性高尔斯征、皮下脂肪减少的瘦体质、漏斗胸、高弓腭、脊柱侧弯、小腿假性肥大和限制性肺病。除母亲外，只有 1 名 18 岁的患者失去了行走能力。所有患者的血清肌酸激酶均升高。博莱加等人（2003）指出了两种疾病模式：从儿童时期开始的非进行性轻微全身性肌肉萎缩和无力，以及从 2 岁时开始的持续进行性无力，伴有近端手臂和手部无力、肩胛翼和严重的功能障碍。肌肉活检显示 I 型纤维肌膜下透明体，ATP 酶和重链慢肌球蛋白呈阳性。从超微结构上看，透明体呈颗粒状、丝状或无定形，周围环绕着杂乱的肌节。还有许多肌病的迹象，包括纤维类型聚集、纤维成角、纤维坏死、纤维化和中央成核。 Bohlega 等人报告的受影响家庭成员中（2003），Bohlega 等人（2004）鉴定了 MYH7 基因中的杂合突变（H1904L; 160760.0031）。

塔吉沙尔吉等人（2003）报道了一名自幼患有缓慢进行性肌无力的患者，当时他的步态受到臀部无力的影响，但他能够爬楼梯甚至跑步。他还患有肩带无力、双侧肩胛骨翼状和小腿假性肥大。到 71 岁时，他的近端肌肉严重无力，远端肌肉中度无力。肺活量为正常值的 57%，血清肌酸激酶升高，肌电图检查结果与肌病一致。尽管他确实患有心房颤动，但临床上或影像学上没有发现心肌病的迹象。他的母亲也有类似的症状，髋部和肩带无力，以及心房颤动。先证者的 3 个孩子（女儿）之一也受到影响。塔吉沙尔吉等人（2003）还报告了一名无关的 33 岁女性，她具有相似的表型，包括摇摇晃晃的步态、翼状肩胛骨、小腿假性肥大和正常的心脏检查结果。她的家人均未受到影响。第一家族先证者的肌肉活检显示 1 型纤维占主导地位，间质脂肪和结缔组织增加。由 β 心肌肌球蛋白重链组成的包涵体存在于大多数 1 型纤维中，但不存在于 2 型纤维中。作者将这种疾病称为“肌球蛋白储存性肌病”。 Tajsharghi 等人在受影响的家庭成员和无关的 CMYP7A 患者中进行了研究（2003）鉴定了 MYH7 基因中的杂合突变（R1845W; 160760.0028）。

索布里多等人（2005）报道了一个西班牙大家庭患有常染色体显性遗传的先天性肌病。 25 名接受检查的家庭成员中有 7 名受到影响。缓慢进行性肌无力出现在儿童早期，表现为跑步、爬楼梯和从地板上站起来的笨拙和困难。成年后，所有患者均保留孤立行走能力，但表现出蹒跚步态、上肢和下肢近端无力和萎缩、足背屈肌无力以及反射减弱或无反射。值得注意的是，受影响的个体均未出现新生儿呼吸或吸吮困难。 MRI 研究显示近端肌肉体积减少和脂肪浸润；肌电图显示肌病性改变。 2 名受影响个体的骨骼肌活检显示 CFTD 的特征性表现，但没有营养不良性改变。 ACTA1 基因（102610）的编码序列中未发现突变。奥托拉诺等人（2011）报告了 Sobrido 等人报告的家庭的后续行动（2005），指出有 12 名受影响成员，跨越 5 代。患者患有早发、缓慢进展的近端肌病，伴有轻度远端受累，没有心肌病迹象。骨骼肌样本来自 3 名患者（年龄分别为 25、43 和 62 岁）。所有患者都表现出 CFTD 的特征，最年长的患者在 1 型肌纤维中表现出肌膜下透明素积聚，这表明病理结果可能会随着时间的推移而改变。该家族的遗传分析发现 MYH7 基因（160760.0048）存在杂合突变。

佩戈拉罗等人（2007）报道了一个大型多代家庭（A 族），其中 9 名个体具有与 MYH7 基因杂合错义突变相关的 CMYP7A 变异表现（R1845W；160760.0028）。先证者是一名 66 岁男性，自幼就有进行性虚弱、运动发育迟缓和笨拙的病史。 62岁时，他出现近端肌肉无力、上下肢萎缩、步态蹒跚、足下垂、高弓足、翼状肩胛、远端腿前室无力。肌肉活检显示非特异性肌病改变，他被诊断为肩胛腓骨肌病。他35岁的侄女从7至8岁时开始出现缓慢进行性上肢肌无力。成年后，她出现上下肢近端肌无力，下肢远端肌无力，步态蹒跚，足下垂，翼状肩胛，高弓肌，股四头肌和小腿肥大。肌肉活检显示 1 型纤维占主导地位，并且 1 型纤维中有透明体。两名患者的血清肌酸激酶均升高。其他携带该突变的家庭成员表现出上肢和/或下肢无力，发病年龄从童年到成年不等。许多人有翼状肩胛和高弓足。肌肉 MRI 发现了大腿后室的独特模式，其特征是股二头肌和半膜肌早期受累，而半腱肌相对较少；腿部远端肌肉和上肢肌肉也受到影响。疾病进展缓慢，所有人都可以卧床休息。 4 名突变携带者在 29 至 43 岁之间没有症状，但检查显示出该疾病的微妙特征，包括高 CK 血症。佩戈拉罗等人（2007）还发现另一个家庭（B 家庭）的 2 名成员成年后出现影响上肢和下肢的近端和远端肌无力，这与肩胛腓骨肌病一致；其中一名患者的肌肉活检中发现了透明体。 B 家族的遗传分析显示 MYH7 基因中存在杂合 R1845W 突变。研究结果表明，肌肉活检中不存在透明体并不能排除 MYH7 基因突变。

Uro-Coste 等人在一位患有肌球蛋白贮积性肌病（后来发展为肥厚型心肌病）的母亲中，以及在她的女儿中，她的女儿患有早期症状性左心室致密化不全（LVNC5；613426）（2009）鉴定了 MYH7 基因错义突变的杂合性（L1793P; 160760.0037）这位母亲在 30 岁时出现近端肌肉无力，并在 48 岁时发展到只能坐在轮椅上。 51岁时，她被诊断出患有CMH。 53 岁时的骨骼肌活检显示肌膜下 1 型纤维中透明物质积聚。她 24 岁的女儿在 3 个月大时出现心力衰竭，并被诊断为早发性心肌病。血管造影显示收缩性较差、不规则的“海绵状”血管。左下心室壁检查，超声心动图证实了 LVNC 的诊断。女儿并没有抱怨肌肉无力，但临床检查显示双侧腿部远端前室萎缩，脚后跟行走有些困难。

▼ 遗传

Bohlega 等人报道的 CMYP7A 在亲属中的遗传模式（2003）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Tajsharghi 和 Oldfors（2013）在一篇综述中指出，CMYP7A 和 CMYP7B 的突变通常出现在 MYH7 基因的远端杆区。

Tajsharghi 等人在受影响的家庭成员和无关的 CMYP7A 患者中进行了研究（2003）鉴定了 MYH7 基因中的杂合突变（R1845W; 160760.0028）。

在患有常染色体显性 CMYP7A 的沙特阿拉伯家庭的受影响成员中，Bohlega 等人（2003），Bohlega 等人（2004）鉴定了 MYH7 基因中的杂合突变（H1904L; 160760.0031）。

一名比利时患者患有肌球蛋白储存性肌病，最初由 Ceuterick 等人报道（1993），莱恩等人（2005）鉴定了 MYH7 基因中的杂合突变（R1845W; 160760.0028）。

Cancilla 等人最初报道了一名患有先天性肌病的受影响同胞（1971），染料等人（2006）鉴定了 MYH7 基因的杂合突变（L1793P; 160760.0037），证实该家族的疾病是常染色体显性肌球蛋白储存性肌病。染料等人（2006）指出，与家人失去了联系，并对 25 岁时去世的受影响姐妹的档案尸检切片进行了 DNA 研究。这对同胞可能患有这种疾病，因为其中一位未受影响的父母存在性腺嵌合现象，尽管这一点尚未得到证实。

Pegoraro 等人在一个大型多代家庭（A 家族）中，有 9 名个体具有不同的 CMYP7A 表现（2007）鉴定了 MYH7 基因中的杂合错义突变（R1845W; 160760.0028）。另一个家族（B家族）的两名受影响成员携带相同的杂合突变。

Sobrido 等人之前报道过，一个 5 代西班牙家庭的 12 名受影响成员（2005）与 CMYP7A，Ortolano 等人（2011）鉴定了 MYH7 基因 C 端区域的杂合突变（160760.0048）。通过连锁分析和候选基因测序相结合发现的突变与家族中的疾病分离。它在 202 人口控制中不存在。研究的两个骨骼肌样本的 I 型和 II 型肌球蛋白重链表达正常，但与对照组相比，只有一名年轻患者的 MYH7 转录水平降低。

▼ 发病机制

Goebel 和 Warlo（2001）认为透明体肌病可能与颗粒状或丝状形式的蛋白质过剩有关。

Armel 和 Leinwand（2009）分析了杆或尾结构域中 4 种不同 MYH7 突变的功能影响，这些突变被发现与肌球蛋白储存性肌病有关：R1845W（160760.0028）、H1901L（160760.0031）、E1886K（160760.0035）和 L1793P（ 160760.0037）。这些突变均未改变蛋白质的二级结构，但 L1793P 和 H1901L 显示热力学稳定性下降。与野生型蛋白相比，所有突变均降低了轻肌球蛋白杆的自组装程度（小于 50% 至 60%）。 R1845W和H1901L显示形成更稳定和更大的丝，而L1793P和E1886K显示更快速的丝降解。 Armel 和 Leinwand（2009）指出，肌肉丝的组装是一个多步骤的过程，既涉及将 α 螺旋正确折叠成卷曲线圈，又涉及将这些卷曲线圈以正确的方式组装成肌丝，并得出结论这些步骤中任何一个步骤的缺陷都可能导致肌丝形成不当，从而导致肌肉疾病。

▼ 历史

肩胛腓骨综合征最初由 Jules Broussard（1886）描述为“进行性肌肉萎缩的遗传性”。始于小腿，比手臂远端更早、更严重地影响肩部区域。

托马斯等人（1975）描述了6例成人发病的肩胛腓骨肌病。其中四个显然是零星的。另外2例发生在母女身上。进展相对缓慢。肌电图和肌肉活检均显示肌病改变。有些人出现面部受累。作者认为这种疾病类似于 Ricker 和 Mertens（1968）以及 Serratrice 等人所描述的疾病（1969）。后一组观察到 9 例提示常染色体显性遗传的病例。

Sahgal 和 Sahgal（1977）报道了一名散发性非进行性先天性肌病患者，伴有肩胛腓骨肌无力和萎缩。肌肉活检显示 I 型肌纤维和由具有 ATP 酶活性的酸性蛋白组成的肌膜下体优先萎缩。

戈贝尔等人（1981）报道了一名 15 岁女孩从婴儿期起就患有近端肌无力。还存在较轻的远端肌肉无力。股四头肌活检显示 I 型肌纤维占主导地位，具有“细胞质体”。无家族史。

塔维尔等人（1995）描述了 2 代中有 4 个人，其中 1 名女性和 3 名男性，患有肩胛骨肌病。存在男性间遗传。肌电图显示小的多相单位，肌肉活检显示坏死和再生的纤维以及内膜结缔组织的增加，证明这是一种肌病。尽管指示病例符合面肩肱营养不良症的诊断标准（158900），但其他 3 名受影响个体均未表现出面部无力。此外，排除了与 4q35 上标记的连锁，证明这是一个独特的遗传实体。