先天性肌无力综合症，17； CMS17

有证据表明先天性肌无力综合征 17（CMS17） 是由染色体 11p11 上的 LRP4 基因（604270） 的复合杂合突变引起。据报道，就有这样一个家庭。

有关 CMS 遗传异质性的讨论，请参阅 CMS1A（601462）。

▼ 临床特征

大河原等人（2014） 报道了一名患有先天性肌无力综合征的年轻女性，她在出生后不久就出现呼吸和喂养困难。她在 18 个月大时开始走路，但在童年时期很容易疲劳，并且部分依赖轮椅。 9 岁和 14 岁时的检查显示轻度上睑下垂、横向眼球运动轻微受限、中度严重的近端弱于远端无力以及反射减退。重复神经刺激显示出递减反应，但速效胆碱能激动剂可短暂改善。骨骼肌活检显示 1 型纤维占主导地位，突触接触排列不规则，形状和大小各异。电子显微镜显示，神经末梢尺寸缩小至 60%，突触后区域缩小至 48%。乙酰胆碱受体（AChR） 和乙酰胆碱酯酶（AChE; 100740） 表达正常，但每个终板的 AChR 总数略有减少。没有类似疾病的家族史。

▼ 分子遗传学

Ohkawara 等人在一名患有 CMS17 的 17 岁女孩中（2014） 鉴定了 LRP4 基因中的复合杂合错义突变（E1233K; 604270.0011 和 R1277H; 604270.0012）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能表达研究表明，两种突变均降低了 LRP4 对 agrin（AGRN；103320） 和 MuSK（601296） 的结合亲和力，并且不会增强 MuSK 信号通路的下游激活，从而损害 AChR 的聚集。这两种突变对 WNT（参见 164820）信号传导均没有影响。

▼ 动物模型

Lrp4缺失突变小鼠过早死亡。巴里克等人（2014） 发现，成年小鼠骨骼肌中 Lrp4 基因的条件性敲低会导致肌肉质量和力量逐渐丧失、脊柱侧弯，并最终死亡，这与肌无力表型一致。与对照组相比，突变小鼠的骨骼肌活检显示神经肌肉接头（NMJ） 断裂以及 AChR 减少。电子显微镜研究显示，NMJ 处的连接褶皱减少，突触间隙中突触基底层的电子密度降低。轴突末端的突触小泡也减少了。对突变小鼠的电生理学研究表明，重复神经刺激后复合肌肉动作电位（CMAP）的反应减弱。微型终板电位（MEPP） 也降低，这是由于突触后 AChR 簇的减少和突触前乙酰胆碱自发释放的减少所致。 NMJ 突触处的 Agrin 减少，并且不规则地分散。研究结果表明，LRP4 是维持 NMJ 所必需的，并且可能调节集聚蛋白的稳定性。