真核翻译起始因子 2，亚基 3； EIF2S3

真核翻译起始因子 2，伽马； EIF2G

HGNC 批准的基因符号：EIF2S3

细胞遗传学位置：Xp22.11 基因组坐标（GRCh38）：X:24,054,956-24,078,810（来自 NCBI）

▼ 说明

EIF2S3 基因编码真核翻译起始因子 2（eIF2）的核心亚基，eIF2 是一种异三聚体 GTP 结合蛋白，参与将甲硫氨酰-tRNA（i）招募到 40S 核糖体亚基。 eIF2 复合物对于蛋白质合成至关重要（Moortgat 等人的总结，2016）。

▼ 克隆与表达

加斯帕等人（1994）克隆了编码 eIF-2 最大亚基 EIF2G 的人类 cDNA。 EIF2G cDNA 编码一个 472 个氨基酸的蛋白质，分子量为 51.8 kD，包含 3 个共有的 GTP 结合元件。人类 EIF2G 与酵母同源物 GCD11 高度相关，表现出 71% 的序列同一性和 13% 的额外相似性。

通过人类胚胎的原位杂交，Gregory 等人（2019）在卡内基 20 期和 23 期观察到下丘脑和 Rathke 囊、垂体前叶和后叶、鼻上皮祖细胞和视网膜中的 EIF2S3 mRNA 转录本。EIF2S3 转录本也在 13-周人类胎儿。

▼ 测绘

埃尔曼等人（1998）通过同位素原位杂交将EIF2S3基因定位到染色体Xp21。最大数量的晶粒位于 Xp22.2-p22.1 区域。在 12p13.2-p12.3 上检测到二次杂交重复。 Y 染色体上未检测到明显的谷粒积累。

控制精子发生功能、Spy 和雄性特异性次要移植抗原 H-Y、Hya（426000）表达的基因，对应到小鼠 Y 染色体短臂区域 δ-Sxr（b），位于锌指基因 Zfy1 和 Zfy2（490000）在 Sxr（b）突变小鼠中被删除。这些 Sxr（b）小鼠源自最初的性别逆转突变 Sxr（a），该突变携带大部分 Y 染色体短臂的重复易位到 Y 染色体假常染色体区域的端粒末端。几个基因被对应到小鼠 Y 染色体的该区间，并且每个基因在 X 染色体上都有同源物。其中四个 Zfy1 和 Zfy2（490000）、Ube1y（489000）和 Dffry（400005）在睾丸中特异性表达，它们的 X 同源物（Zfx, 314980; Ube1x, 314370; Dffrx, 300072）不是从X染色体不活跃。另外一个 2 Smyc（426000）和 Uty（400009）普遍表达，它们的 X 同源物（Jarid1c/Smcx, 314690; Utx, 300128）避免了 X 失活。埃尔曼等人（1998）从小鼠 Y 染色体的这个区域鉴定出了另一个基因。人们发现它编码高度保守的真核翻译起始因子 eIF-2-γ。在小鼠中，该基因被发现普遍表达，具有与 Dmd（300377）接近的 X 染色体同源物，并且能够逃避 X 失活。 X和Y基因的编码区显示出86%的核苷酸同一性，并编码具有98%的氨基酸同一性的推定产物。埃尔曼等人（1998）发现人类同源物位于 Xp21 上并且也逃脱了 X 失活。然而，在人类中没有发现该基因的 Y 拷贝的证据。 Ehrmann 等人在人类和小鼠中（1998）在人类和小鼠中鉴定出 EIF2G 的常染色体反座子，并在某些小鼠品系的 X 染色体上发现了一个额外的反座子。真兽类和后兽类基因组 DNA 的 Ark 印迹分析表明，X-Y 同源物存在于除猿猴灵长类动物和袋鼠之外的所有测试物种中，并且反座子对于多种哺乳动物来说是常见的（“Zoo blots”是来自多个物种的基因组 DNA 的 Southern 印迹，不考虑性别；“ark blots”是用于比较多个物种的雄性和雌性的 Southern 印迹。）

▼ 基因功能

Gregory 等人使用表达 EIF2S3 靶向 shRNA 的整合慢病毒载体（2019）生成了 EIF2S3 稳定敲低的人类杂交胰腺细胞。转导细胞的存活时间未能与对照细胞群一样长，并且与对照细胞相比，EIF2S3 敲低细胞系的基础和细胞因子刺激的半胱天冬酶活性显着较高，表明细胞凋亡增加。作者指出，EIF2S3 敲低的人类细胞系中细胞存活受损和半胱天冬酶活性增加与 eIF2-γ 在启动细胞内蛋白质合成中的重要作用一致。

▼ 分子遗传学

Borck 等人在来自摩洛哥犹太血统近亲家庭的 3 名男性中发现了类似于 MEHMO（300148）的 X 连锁智力障碍综合征（2012）在 EIF2S3 基因中发现了一个半合子错义突变（I222T; 300161.0001）。通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的突变与该家族中的疾病分离。女性携带者不受影响。酵母和人类细胞中的体外功能表达测定表明，该突变损害了与 EIF2B 的结合（参见例如 EIF2B1, 606686）并破坏了 EIF2 复合物的形成，导致翻译起始缺陷。

Moortgat 等人在 2 个患有 MEHMO 的无关家庭的受影响成员中（2016）在 EIF2S3 基因中发现了 2 种不同的半合子突变：错义突变（I259M; 300161.0002），导致表型稍微不那么严重；移码突变（300161.0003），导致更严重的表型，导致婴儿期死亡。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

在 4 个患有 MEHMO 家庭的受影响成员中，包括 Steinmuller 等人报告的原始家庭（1998），斯科普科娃等人（2017）鉴定了 EIF2S3 基因的突变：3 个家族中存在移码突变（Ile465Serfs；300161.0004），1 名患有较轻综合征的患者存在错义突变（S108R；300161.0005）。

Gregory 等人在患有垂体功能低下并伴有葡萄糖失调的同卵男性双胞胎及其表兄弟中（2019）对 X 染色体进行了测序，并鉴定了 EIF2S3 基因（P432S; 300161.0006）中的错义突变的半合性，该突变在家族中按预期分离，并且在公共变异数据库中未发现。在 103 名患有各种先天性垂体功能减退症表型（MRI 上有或没有中线结构性脑缺陷）的患者中筛查 EIF2S3 变异，没有产生任何进一步的致病变异。酵母检测显示，P432S 变体对 eIF2 功能的损害程度适中，低于 MEHMO 相关 I259M 变体（300161.0002），但程度与 MEHMO 相关 I222T（300161.0001）和 Ile465SerfsTer4（300161.0004）变体观察到的程度相当。此外，作者认为 P432S 变体可能通过改变翻译起始位点选择的保真度而导致疾病。

▼ 动物模型

穆尔特加特等人（2016）发现斑马鱼中 eif2s3 的吗啡啉敲除会导致形态缺陷，包括与野生型相比，斑马鱼的形态缺陷更短、尾巴弯曲、头部更小、眼睛更小。变形者还表现出运动能力低下。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 MEHMO 综合征
EIF2S3、ILE222THR

Borck 等人在来自摩洛哥犹太血统近亲家庭的 3 名患有 X 连锁智力低下综合征（MEHMO; 300148）的男性中（2012）在 EIF2S3 基因中发现了一个半合子 c.665T-C 转换（c.665T-C, NM_001415.3），导致动物界中保守残基处的 ile222 到 thr（I222T）取代。该残基位于 GTP 结合域中。该突变是通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（版本 132）、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中未发现。酵母同源物中相应残基（V281K）的特异性突变显着损害了酵母生长，损害了与 eif2-β 的结合（参见例如 EIF2B1，606686），并导致翻译起始缺陷，同时起始位点选择的保真度降低。 HeLa 细胞中的免疫共沉淀研究表明，I222T 突变通过削弱 EIF2B 与 EIF2G 的结合来破坏 EIF2 复合物的形成。

.0002 MEHMO 综合症
EIF2S3、ILE259MET

Moortgat 等人在 2 位同父异母的兄弟中，出生于无血缘关系的比利时父母，患有 X 连锁智力低下综合症（MEHMO; 300148）（2016）在 EIF2S3 基因中鉴定出半合子 c.777T-G 颠换（c.777T-G, NM_001415.3），导致在结合的功能域中的保守残基处发生 ile259-to-met（I259M）取代eIF2-α 亚基和 Met-tRNA。该突变是通过 X 染色体外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（版本 135）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 MEHMO 综合症
EIF2S3、4-BP DEL、NT1394

Moortgat 等人在一名患有 X 连锁智力低下综合征（MEHMO; 300148）的男婴中，由西班牙裔无亲缘关系的父母所生（2016）在 EIF2S3 基因中发现了一个半合子 4-bp 缺失（c.1394_1397del, NM_001415.3），导致移码和提前终止（Ile465SerfsTer4）。该突变是通过 X 染色体外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（版本 135）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中未发现。有 3 名已故男性家庭成员受到类似影响，但他们的 DNA 无法用于研究。尚未进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变会导致无义介导的 mRNA 衰减和男性功能完全丧失。该患者具有严重的表型：他从未实现头部控制或视觉接触，并在 12 个月大时死亡。

.0004 MEHMO 综合症
EIF2S3、4-BP DEL、1394TCAA

在 3 个家族（F1、F2、F3）中，受影响的男性患有 MEHMO 综合征（MEHMO；300148），包括 Steinmuller 等人报道的原始家族（1998），斯科普科娃等人（2017）在 EIF2S3 基因的最后一个外显子中发现了 4 bp 缺失（c.1394_1397delTCAA, NM_001415.3），导致移码和提前终止密码子（Ile465SerfsTer4）。这些突变是通过全外显子组或X染色体外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。该突变与所有 3 个家族的表型分离，并且不存在于 dbSNP（版本 147）或 ExAC 数据库中。对酵母的研究表明，直系同源突变损害了翻译起始并降低了起始密码子选择的保真度。对患者成纤维细胞的研究证实，由于突变，综合应激反应增加。

.0005 MEHMO 综合症
EIF2S3、SER108ARG

Skopkova 等人在患有 MEHMO 综合征（MEHMO; 300148）的患者（F4）中（2017）在 EIF2S3 基因中发现了 c.324T-A 颠换（c.324T-A, NM_001415.3），导致高度保守的残基处出现 ser108 到 arg（S108R）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该患者从未受影响的母亲那里遗传了这种突变，但他健康的兄弟无法进行检测。 dbSNP（版本 147）或 ExAC 数据库中不存在该突变。

.0006 MEHMO 综合征，非典型
EIF2S3、PRO432SER

Gregory 等人在同卵男性双胞胎及其患有轻度学习困难、垂体功能低下并伴有 GH 和 TSH 缺乏以及葡萄糖失调（MEHMO; 300148）的男性表兄弟中进行了研究（2019）鉴定了 EIF2S3 基因中 c.1294C-T 转换（c.1294C-T，NM_001415）的半合性，导致 C 端结构域中高度保守的残基发生 pro432 到 Ser（P432S）的取代。这种突变遗传自她们的杂合母亲（她们是姐妹），并且也存在于外祖母身上。在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未找到它。酵母检测表明，与野生型 EIF2S3 相比，突变蛋白在一定程度上损害了 eIF2 功能。此外，与野生型 EIF2S3 相比，P432S 变体显示非 AUG 起始增加约 2 倍，表明起始位点选择严格性较宽松。患者没有小头畸形、癫痫或肥胖症；格雷戈里等人（2019）表明，先前报道的 MEHMO 患者中未经治疗的低酮性低血糖可能导致其更严重的表型。