腺苷激酶缺乏引起的高蛋氨酸血症；腺苷激酶
ADK基因编码腺苷激酶（ATP：腺苷5-prime-phosphotransferase; EC 2.7.1.20），这是一种哺乳动物组织中的丰富酶，可催化将γ-磷酸从ATP转移到腺苷，从而成为潜在的重要调节剂。细胞外腺苷和细胞内腺嘌呤核苷酸的浓度。腺苷对心血管，神经，呼吸和免疫系统具有广泛的影响，而ADK抑制剂在增加血管内腺苷浓度和充当炎症剂方面可能起重要的药理作用（Spychala等，1996）。
细胞遗传学位置：10q22.2
基因座标（GRCh38）：10：74,151,184-74,709,299
▼ 克隆和表达
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Spychala等（1996）从淋巴细胞，胎盘和肝脏cDNA文库获得了编码催化活性ADK的全长cDNA克隆。在所检查的所有组织的Northern印迹上，他们鉴定出1.3和1.8 kb的mRNA种类，可归因于基因3-prime末端的其他聚腺苷酸化位点。编码的蛋白质由345个氨基酸组成，计算的分子大小为38.7 kD，与其他特征鲜明的哺乳动物核苷激酶没有任何序列相似性。相反，鉴定出与微生物核糖激酶和果糖激酶以及细菌肌苷/鸟苷激酶具有明显序列同一性的2个区域。因此，ADK是结构上不同的哺乳动物核苷激酶，似乎类似于微生物来源的糖激酶。
McNally等（1997）也克隆了编码腺苷激酶的人cDNA。他们发现了编码该酶的345个氨基酸形式和362个氨基酸形式的cDNA。这2个交替剪接的形式仅在5个引物末端不同。当表达时，该酶的两个同工型都具有相同的动力学磷酸化腺苷，并且都需要Mg2 +才能发挥活性。
▼ 测绘
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通过体细胞杂种研究（Klobutcher et al。，1976），将该酶的结构基因暂定为10号染色体。根据基因剂量的原理，Franck和Thompson（1979）排除了结论，即ADK必须位于10q11-10q24区域。
对于10p三体性，Snyder等人（1984）发现正常水平的ADK。
▼ 分子遗传学
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通过外显子组测序，Bjursell等（2011年）在2个瑞典同胞中发现ADK基因（102750.0001）发生纯合突变，严重发育延迟，轻度肝功能不全，并由于腺苷激酶缺乏而持续存在高甲硫氨酸血症（614300）。随后在具有相似表型的马来西亚患者中对该基因进行分析，发现ADK基因有2个不同的纯合突变（102750.0002和102750.0003）在2个家庭中。该表型的特点是整体发育迟缓，早期发作，轻度畸形和特征性生化异常，包括持续的高甲硫氨酸血症和S-腺苷甲硫氨酸（AdoMet）和S-腺苷同型半胱氨酸（AdoHcy）水平升高；同型半胱氨酸通常是正常的。Bjursell等（2011年）得出结论，该表型是由直接的腺苷毒性，腺苷调节缺陷和广泛的甲基转移酶反应中断共同导致的。
Najmabadi 等人在一个大型的近亲伊朗家庭（M173）中，其中6个个体有轻度至中度智力障碍和自闭症谱系障碍，定位于SNP rs1599711和rs942793（以前称为MRX8）之间的10号染色体上的9.7 Mb候选区域（2007）在ADK基因中鉴定了纯合的his324-arg（H324R; 102750.0004）取代。但是，没有提供其他临床信息，也没有进行患者的代谢研究或变体的功能研究。因此，尚不清楚该家族的表型是否由于ADK缺乏而为高蛋氨酸血症。
▼ 动物模型
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新生儿肝脂肪变性（228100）是一种致命疾病，其特征是快速微囊泡脂肪浸润和肝脏肿大，显示出淡淡的黄色。微泡脂肪浸润，肝功能衰竭，昏迷和死亡被认为是线粒体功能严重受损的结果。Boison等（2002年）提出了腺苷依赖性代谢不足是微囊性肝脂肪变性发展的病因的假设。腺苷激酶的缺乏是出生后肝脏的主要腺苷去除酶，预期会在三个层面上影响肝功能：腺嘌呤核苷酸的可用性；AMP和腺苷之间的无效循环受到破坏；和维持甲基化反应。通过Adk靶向胚胎干细胞生成的纯合Adk-/-小鼠在胚胎发生过程中正常发育。然而，他们在出生后4天内表现出微泡性肝脂肪变性，并在14天内因脂肪肝而死亡。在突变肝中，腺嘌呤核苷酸减少，而S-腺苷同型半胱氨酸（一种有效的甲基化反应抑制剂）增加。从而，
▼ 等位基因变异体（4个示例）：
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.0001由于腺苷激酶缺乏症引起的甲亢
ADK，ALA301GLU
Bjursell等人在2个因腺苷激酶缺乏引起的高蛋氨酸血症的瑞典同胞中（614300）（2011年）确定了ADK基因中的纯合902C-A转化，导致邻近催化位点的ala301-glu（A301E）取代。每个未受影响的亲本突变都是杂合的，在105个对照中未发现。在大肠杆菌中进行的体外功能表达研究表明，突变蛋白几乎没有酶活性。
.0002由于腺苷激酶缺乏症引起的甲硫氨酸偏高
ADK，ASP218ALA
Bjursell等人在2个因腺苷激酶缺乏引起高蛋氨酸血症的马来西亚同胞中（614300）（2011年）确定了ADK基因中的纯合653A-C转化，导致在中央β-折叠结构域中的一个asp218-to-ala（D218A）取代。每个未受影响的亲本对于突变都是杂合的。在大肠杆菌中的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白具有约20％的残留酶活性。
.0003由于腺苷激酶缺乏症引起的甲亢
ADK，GLY13GLU
Bjursell等人在2个因腺苷激酶缺乏引起高蛋氨酸血症的马来西亚同胞中（614300）（2011年）确定了ADK基因的纯合38G-A过渡，导致gly13到glu（G13E）取代接近腺苷的结合位点。每个未受影响的亲本对于突变都是杂合的。在大肠杆菌中的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白具有约10％的残留酶活性。
.0004各种未知的意义
ADK，HIS324ARG
由于尚不清楚Najmabadi等人报道的家族（M173）表型是否存在，因此将该变体归类为未知意义的变体（2007年）是由于腺苷激酶缺乏引起的高蛋氨酸血症（614300）。
Najmabadi 等人在一个大型的近亲伊朗家庭（M173）中，其中6个人有轻度至中度智力障碍和自闭症谱系障碍，定位于SNP rs1599711和rs942793（以前称为MRT8）之间的10号染色体上的9.7 Mb候选区域（2007）确定了在ADK基因的纯合的his324到arg（H324R）替换。没有提供其他临床信息，也没有进行患者的代谢研究或变体的功能研究。
