先天性肌无力综合症，4B，快速通道； CMS4B

有证据表明快通道先天性肌无力综合征 4B（CMS4B） 是由染色体 17p13 上 CHRNE 基因（100725） 的纯合或复合杂合突变引起。

CHRNE 基因突变还可引起慢通道肌无力综合征（CMS4A; 605809） 和乙酰胆碱受体（AChR） 缺乏的 CMS（CMS4C; 608931）。

▼ 说明

快通道先天性肌无力综合征（FCCMS）是一种突触后神经肌肉接头（NMJ）疾病，其特征是早发性进行性肌无力。这种疾病是由 AChR 通道的动力学异常引起的，特别是通道异常短暂的开放和活动，导致终板电流快速衰减，并且未能达到去极化阈值。使用吡斯的明或阿米芬吡啶治疗可能有帮助；应避免使用奎宁、奎尼丁和氟西汀（Sine 等人，2003 年和 Engel 等人，2015 年总结）。

有关 CMS 遗传异质性的讨论，请参阅 CMS1A（601462）。

▼ 临床特征

乌奇特尔等人（1993） 报道了一名 21 岁女性，自出生以来就有中度严重的肌无力症状，对乙酰胆碱酯酶抑制剂反应不佳。未检测到 AChR 血清抗体。电生理学研究显示微型终板电位（MEPP） 和电流（MEPC） 非常小，但突触中 AChR 的密度和分布正常。量子含量也正常，并且连接褶皱完整。通道电导研究表明 AChR 存在动力学异常，作者推测 ACh 与 AChR 相互作用存在缺陷。在后续研究中，Ohno 等人（1996） 报道了对 3,4-二氨基吡啶治疗的良好反应，这增加了神经冲动在突触前膜释放的 AChR 量子的数量。

大野等人（1996） 报道了一名 4 岁男孩和他的妹妹从出生起就有肌无力症状。两名患者的抗 AChR 抗体检测均为阴性，并且对抗胆碱酯酶药物反应不完全。电生理学研究显示 MEPP 小、AChR 密度正常、终板超微结构正常。膜片钳研究表明 AChR 通道开放频率较低、通道开放率下降以及对 ACh 脱敏的抵抗。终板的平均开放爆发比正常情况短，与 FCCMS 一致。

沉等人（2012） 报道了一名 8 岁男孩，由近亲父母出生，患有快通道先天性肌无力综合征。该患者自出生以来就有严重的肌无力症状，坐轮椅。三个受类似影响的兄弟姐妹在婴儿期死亡，他有 1 个受类似影响的兄弟。

▼ 遗传

Shen 等人报道了 CMS4B 在家庭中的遗传模式（2012） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 2 名无关的 FCCMS 患者中，其中 1 名已被 Uchitel 等报道（1993），大野等人（1996） 鉴定了 CHRNE 基因中 2 个突变的复合杂合性：两名患者都有 pro121 到 leu 的变化（P121L; 100725.0003），并且每位患者都有不同的无效突变（G8R, 100725.0017; S143L, 100725.0018）。

Wang 等人在来自 3 个不相关家庭的 4 名 FCCMS 受影响患者中（2000） 鉴定了 CHRNE 基因中的错义突变（A411P; 100725.0019）。在 2 名患者中发现了纯合性突变，在 2 名患者中发现了具有无效突变的复合杂合性突变。功能表达研究表明，A411P 突变导致通道打开和关闭的分布率增加，从而增加了激活动力学的范围。

Shen 等人在一名 8 岁男孩中，由近​​亲父母出生，患有 FCCMS（2012） 鉴定了 CHRNE 基因中的纯合错义突变（W55R; 100725.0021）。 HEK293 细胞中的体外功能表达表明突变蛋白得到表达，但膜片钳记录表明 ACh 亲和力降低了 30 倍，表观门控效率降低了 75 倍。该突变阻碍了受体从关闭状态向开放状态的异构化，减慢了表观开放速率，加快了表观关闭速率，降低了开放通道概率。这些改变的通道动力学预测终板电位的持续时间短且幅度低，无法激活突触后钠通道。在一定范围的乙酰胆碱浓度下，突变受体的开放概率也较低，这解释了在该患者中观察到的吡斯的明临床反应有限的原因。