吞噬和细胞运动基因 2； ELMO2

CED12，C. 线虫，同源物，2

HGNC 批准的基因符号：ELMO2

细胞遗传学位置：20q13.12 基因组坐标（GRCh38）：20:46,366,050-46,406,615（来自 NCBI）

▼ 说明

ELMO 蛋白，例如 ELMO2，是线虫 Ced12 蛋白的同源物，Ced12 蛋白是凋亡细胞吞噬和细胞迁移所必需的。 ELMO 蛋白没有明显的酶活性，通过与各种质膜相关蛋白和胞浆蛋白相互作用发挥其生物学功能。一般来说，ELMO 蛋白通过相互作用蛋白被招募到质膜上，以有效激活下游效应器（Sun 等人总结，2015）。

▼ 克隆与表达

线虫基因 Ced2、Ced5 和 Ced10 及其哺乳动物同源物 CRK（164762）、DOCK1（601403） 和 RAC1（602048） 分别在凋亡细胞吞噬和细胞运动过程中介导细胞骨架重排。古米尼等人（2001） 鉴定了 Ced12（线虫信号通路的另一个成员）以及小鼠和人类 Ced12 同源物，他们将其命名为 ELMO1（606420）、ELMO2 和 ELMO3（606422）。他们通过搜索EST数据库获得了编码ELMO2的全长人类cDNA。预测的 722 个氨基酸的 ELMO2 多肽与秀丽隐杆线虫 Ced12 相似度为 44%，与 ELMO1 相似度为 75%，与小鼠 Elmo2 相似度为 98%。计算机分析预测ELMO1和ELMO2是可溶性细胞质蛋白。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Gumienny 等人（2001） 将 ELMO2 基因定位到 20 号染色体。

Gross（2016） 根据 ELMO2 序列（GenBank AF417861） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 ELMO2 基因对应到染色体 20q13.12。

▼ 基因功能

Katoh 和 Negishi（2003） 证明 RHOG（179505） 以 GTP 依赖性方式直接与 ELMO2 相互作用，并与 DOCK180 形成三元复合物以诱导 RAC1 的激活。 RHOG-ELMO2-DOCK180 通路是 RAC1 激活和整合素介导的细胞扩散以及神经生长因子诱导的神经突生长所必需的。 Katoh 和 Negishi（2003） 得出结论，RHOG 通过 ELMO 和 DOCK180 激活 RAC1 来控制细胞形态。

平本山木等人（2010） 表明 EPHA2（176946） 与 MDA-MB-231 人乳腺癌细胞中的 ephexin-4（ARHGEF16; 618871） 相互作用，从而促进细胞迁移和侵袭。 Ephexin-4 充当 EPHA2 下游 RHOG 的 GEF，并与 RHOG 相互作用将其激活。激活的 RHOG 结合 ELMO2，并将 ELMO2、DOCK4（607679） 和 EPHA2 的三元复合物募集到 MDA-MB-231 细胞的质膜上。 DOCK4 通过激活 RAC1 促进富含 Cortactin（CTTN; 164765） 尖端的 MDA-MB-231 细胞的迁移和侵袭。

孙等人（2015） 发现小鼠肌肉细胞系中 Clipr59（CLIP3; 607382） 的敲低可抑制成肌细胞融合。以 Clipr59 作为诱饵对小鼠胚胎成纤维细胞 cDNA 文库进行酵母 2 杂交筛选，将 Elmo2 鉴定为 Clipr59 相关蛋白。蛋白质下拉分析表明，Clipr59 和 Elmo2 之间的相互作用是由 Elmo2 的非典型 血小板-白细胞C 激酶底物（PLEK; 173570） 同源结构域和 Clipr59 的富含 glu-pro 结构域介导的。 Clipr59-Elmo2 相互作用受到 RhoG 的调节，并且 Clipr59 与 Elmo2 的相互作用增强了 Rac1 的激活。孙等人（2015） 得出结论认为 CLIPR59-ELMO2 复合物是成肌细胞融合所必需的。

孙等人（2016） 发现小鼠脂肪细胞和大鼠骨骼肌细胞中 Elmo2 的过度表达增强了胰岛素依赖性 Glut4（SLC2A4; 138190） 膜易位。相反，Elmo2 的敲除抑制了 Glut4 易位。在大鼠骨骼肌细胞中，Elmo2 是胰岛素诱导的 Rac1 GTP 负载和 Akt（AKT1；164730） 膜关联所必需的，但不是 Akt 激活所必需的。孙等人（2016） 得出结论，ELMO2 通过调节 RAC1 活性和 AKT 膜区室化来调节胰岛素依赖性 GLUT4 膜易位。

▼ 分子遗传学

在来自 4 个患有原发性骨内血管畸形（VMPI; 606893） 家族的受影响个体中，Cetinkaya 等人（2016） 鉴定了 ELMO2 基因中 2 个剪接位点突变（606421.0001 和 606421.0002）和 1 个 bp 缺失（606421.0003）的纯合性。在第五个家族中，受影响的个体是纯合的，发生了复杂的重排，涉及 5,398 bp 删除和 330 bp 插入（g.45031191_45037128del5938ins330；GenBank KU680992），导致外显子 1 以及转录起始位点和周围的启动子和内含子序列，以及反向插入外显子 3、内含子 3 和内含子 1 的部分。断点分析表明微同源介导的复制机制可能是这种复杂重排的基础。所有可用的父母对于各自的突变都是杂合的，未受影响的同胞要么是杂合的，要么不携带突变。对受影响个体的原代成纤维细胞的分析表明，ELMO2 的缺失与结合伙伴 DOCK1 的显着下调相关，导致 RAC1 依赖性细胞迁移缺陷。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 原发性骨内血管畸形
ELMO2、IVS13DS、G-A、+1

Vargel 等人最初报道，来自 2 个土耳其近亲家庭的 3 名受影响同胞和一名无关男子患有原发性骨内血管畸形（VMPI；606893）（2002），Cetinkaya 等人（2016） 鉴定了 ELMO2 基因内含子 13（c.1065+1G-A, NM_133171.4） 剪接供体位点处 G-A 转变的纯合性。该突变以杂合性形式存在于两个家庭中未受影响的父母中，未受影响的同胞要么是杂合子，要么不携带该突变。尽管基于 SNP 的单倍型分析并未显示 2 个土耳其家族关键区域的共同单倍型，但基因内变异分析揭示了跨越 ELMO2 外显子 10 至 21 的约 16 kb 一致单倍型，这表明非常遥远的创始人突变可能解释2个家族的共同突变；然而，不能排除反复发生的突变。与她未受影响的（非携带者）兄弟相比，受影响个体的原代成纤维细胞显示总 ELMO2 RNA 显着减少，并且她未受影响的杂合父亲的 ELMO2 水平介于姐姐和兄弟之间。在受影响的姐妹的成纤维细胞中未检测到内源性 ELMO2，并且与非携带者兄弟的成纤维细胞相比，她的成纤维细胞中的内源性 DOCK1（601403） 水平也显着降低。 RT-PCR在姐妹体内检测到至少4个异常剪接的ELMO2转录本； DOCK1（601403） 与突变蛋白的共表达导致 RAC1（602048） 激活的增强减弱，但仍然高于单独的 DOCK1，表明突变体可能保留部分活性。评估细胞迁移的划痕伤口试验表明，患者成纤维细胞向伤口中部迁移的速度是对照成纤维细胞的两倍，并且野生型 ELMO2 可以部分挽救这种延迟。塞廷卡亚等人（2016） 表明，人类成纤维细胞中 ELMO2 的缺失，同时 DOCK1 的减少，会显着损害细胞迁移。

.0002 原发性骨内血管畸形
ELMO2，IVS19AS，G-C，-1

在来自沙特近亲家庭的 2 名患有原发性骨内血管畸形（VMPI; 606893） 的姐妹中，Cetinkaya 等人（2016） 鉴定了 ELMO2 基因内含子 19（c.1802-1G-C, NM_133171.4） 剪接受体位点处 G-C 颠换的纯合性，预计会破坏介导与 DOCK 结合的 血小板-白细胞C 激酶底物 同源结构域（参见 601403） ）蛋白质。未受影响的母亲和 3 个姐妹是突变杂合子；无法从他们已故的父亲身上获取 DNA。

.0003 原发性骨内血管畸形
ELMO2，1-BP DEL，2080C

Cetinkaya 等人在一位来自北美近亲家庭的患有原发性骨内血管畸形（VMPI; 606893） 的患者中（2016） 鉴定了 ELMO2 基因外显子 22 中 1 bp 缺失（c.2080delC, NM_133171.4） 的纯合性，导致移码，预计会产生比野生型长 99 个氨基酸的突变蛋白（Leu694TrpfsTer127）并且缺乏羧基末端富含脯氨酸（PxxP） 基序以及关键的磷酸化靶标 trp713。