脑面骨骼综合征 1； COFS1

COFS 综合征； COFS
II 型佩纳-肖凯尔综合征

有证据表明脑面骨骼综合征 1（COFS1）是由染色体 10q11 上 ERCC6 基因（609413）的纯合或复合杂合突变引起。

B 型科凯恩综合征（CSB; 133540）是一种等位基因疾病。

▼ 说明

脑面骨骼综合征是一种常染色体隐性进行性神经退行性疾病，其特征为小头畸形、先天性白内障、严重智力低下、面部畸形和关节弯曲（Jaakkola 等人总结，2010）。

脑面骨骼综合征的遗传异质性

另请参见 COFS2（610756），由 ERCC2 基因（126340）突变引起； COFS3（616570），由 ERCC5 基因（133530）突变引起； COFS4（610758），由 ERCC1 基因（126380）突变引起。

▼ 临床特征

Pena 和 Shokeir（1974）观察了 3 个家族的 10 名患者，他们患有一种综合征，包括小头畸形、张力减退、发育迟缓、关节弯曲、眼部缺陷、鼻子突出、耳朵大、上唇悬垂、小下颌、乳头宽距、脊柱后侧凸和骨质疏松症。前两个亲属是美洲印第安人与法国混血，其中第一个亲属有很多血缘关系。 Preus 和 Fraser（1974）描述了一个意大利血统的表亲父母的后代的案例。佩纳和肖凯尔受影响的兄弟姐妹之一（6 个孩子中有 2 个受影响）有兄妹父母。苏拉纳等人（1978）描述了一名美国黑人婴儿的 COFS 综合征。

勒曼-萨吉等人（1987）描述了一名具有 COFS 表现以及放射学和病理学发现的骨硬化症和骨骼肌严重退化的婴儿。肌肉变化似乎是出生时出现屈曲挛缩的原因。格肖尼-巴鲁克等人（1991）报道了一名由近亲父母所生的婴儿患有先天性肌营养不良症的病例。劳格尔等人（2008）对 Gershoni-Baruch 等人报告的患者 COFS 的诊断提出质疑（1991）。

Meira 等人研究的患者（2000），一对异卵男女双胞胎中幸存的男孩和一个没有密切关系的女孩，与曼尼托巴原住民群体有关，COFS综合征最初是由Lowry等人报道的（1971）以及佩纳和肖凯尔（1974）。这对双胞胎患有小头畸形、深陷的眼睛、双侧小眼球和白内障、上唇悬垂、鼻子突出，男孩的睾丸未降。他们表现出生长迟缓、反复肺炎、中轴张力减退、四肢张力亢进、反射亢进和进行性挛缩。两人均被认为患有典型的 COFS 综合征。女孩5岁时去世。颅脑计算机断层扫描（CT）显示脑室和蛛网膜下腔扩大，脑室周围额叶白质和基底神经节钙化。尸检显示严重的神经变性，脑重量明显减轻，大脑和后脑出现斑片状脱髓鞘，大脑皮层神经元缺失和神经胶质增生，皮层和基底神经节毛细血管周围和实质矿化；这是 Del Bigio 等人研究中的案例 7（1997）。该男孩在 2 岁时听力正常，但在 6 岁时听力严重丧失，当时他被发现患有胰岛素抵抗。 7 岁时，他的 CT 改变与他姐姐的相似。他从未表现出皮肤光敏性或光化性角化病，但在 10 岁时，他出现了眼部光敏性且瞳孔持续收缩。男孩11岁时去世。在 Meira 等人报告的第三位患者中（2000），COFS 综合征的诊断是在 2 岁时做出的。该患者是原住民父母的女儿，他们与异卵双胞胎属于同一族群，但目前尚不清楚他们之间是否有血缘关系。她出生时就患有生长迟缓、小头畸形和双侧小眼球并伴有白内障。

雅科拉等人（2010）报道了一个大型的多代近亲芬兰亲属，其中 6 人患有 COFS1。 Linna 等人最初报道了两名死亡患者（1982）患有 COFS，其中 1 人有颅内钙化。详细报告了两名患者，一名男孩和一名女孩。临床特征包括发育迟缓、生长不良、缺乏精神运动发育、无法孤立坐或说话以及关节挛缩。面部畸形包括小头畸形、深陷的眼睛、白内障、突出的鼻梁、小下颌、大耳廓以及上唇重叠下唇。两人都患有听力损失和眼球震颤。 1 发生癫痫发作。脑部 MRI 显示胼胝体发育不全、脑室扩大和髓鞘形成延迟。这个男孩患有隐睾症。其他家庭成员也有类似的表型。所有患者均在 3 岁至 9 岁之间死亡。详细报告的 2 名患者培养的成纤维细胞由于转录偶联核苷酸切除修复（TC-NER）缺陷而对紫外线照射过敏性高出 3.6 至 5.4 倍。互补分析表明负责的基因是ERCC6。

▼ 诊断

劳格尔等人（2008）提出COFS综合征的诊断应满足以下标准：先天性小头畸形、先天性白内障和/或小眼症、关节挛缩、严重发育迟缓、严重出生后生长障碍、以及鼻根突出和/或上唇悬垂的面部畸形，以及转录偶联修复途径中的 DNA 修复缺陷。

▼ 细胞遗传学

特姆塔米等人（1996）描述了一名 3 岁的埃及女孩，她是健康的表亲父母的独生女，患有 COFS 综合征的表型异常。她患有小头畸形、双侧先天性白内障、眼球震颤、长耳廓、弯曲指、足跟突出、髋外翻、驼背、肘部和膝盖弯曲挛缩。 CT扫描显示双侧颅内对称钙化灶。此外，她在所有细胞中都有明显平衡的易位：46,XX,t（1;16）（q23;q13）。该易位是从表型正常的母亲遗传而来的，她是易位的镶嵌体。特姆塔米等人（1996）表明 COFS 基因可能位于 1q23 或 16q13。

▼ 分子遗传学

梅拉等人（2000）提出的证据表明 2 个先证者与曼尼托巴原住民群体有关，其中 COFS 综合征最初由 Lowry 等人报道（1971）以及 Pena 和 Shokeir（1974）的细胞表型与科凯恩综合征细胞的细胞表型无法区分。此外，患者的 ERCC6 基因具有相同的突变（609413.0007）。

Laugel 等人在 3 名无关的 COFS 综合征患者中进行了研究（2008）鉴定了ERCC6基因中的双等位基因突变（参见，例如，609413.0012-609413.0014）。所有患者均表现出该疾病的典型临床特征，培养的成纤维细胞显示 DNA 修复缺陷。

Jaakkola 等人在来自芬兰近亲家庭的 6 名 COFS1 患者中，有 3 名患有 COFS1（2010）鉴定了 ERCC6 基因中的纯合突变（R1288X; 609413.0015）。成纤维细胞研究表明，该突变导致编码蛋白严重减少，仅为对照的 20%。家谱分析显示，所有患者的共同祖先都生活在 18 世纪芬兰北部的一个小村庄，这与创始人效应一致。

▼ 命名法

Shokeir（1982）提出Pena-Shokeir综合征有两种类型： I型（208150），表现为多发性强直、弯曲指、面部异常和肺发育不全（Pena and Shokeir（1974, 1976））; II 型，也称为 COFS 综合征。 Smith（1982）在《人类畸形的可识别模式》第三版中也建议将 COFS 称为 Pena-Shokeir 综合征 II。由于可能会造成混淆，因此最好避免这种情况，并使用 COFS 名称来代替。席伦戈等人（1984）报道了一名新生女性，其表型介于 Neu-Laxova（256520）和 COFS 综合征之间。他们支持 Preus 和 Fraser（1974）以及 Temtamy 和 McKusick（1978）早些时候提出的观点，即这两种单独命名的综合征代表了同一常染色体隐性突变的不同程度的临床表达。